AZ度伐利尤单抗添新适应症！晚期胆道癌开启免疫治疗时代|免疫时间

　　近日，阿斯利康对外宣布，其PD-L1免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，可用于联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌 (BTC) 成人患者的一线治疗。

　　这次批准意味着中国胆道癌患者终于迎来了可以使用的免疫治疗方案，为胆道癌临床治疗实践提供了新的选项。从此前披露的临床数据来看，与常规的化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗将能够帮助降低患者的死亡风险。在接受度伐利尤单抗联合化疗的患者中，24.9%的患者在两年后仍然存活，而这一比例在接受单独化疗的患者中为10.4%。

PD-L1联合化疗发力胆道癌

　　胆道恶性肿瘤是一组罕见的侵袭性消化道肿瘤，起源于胆管(胆管癌)、胆囊或壶腹(胆管和胰管连接到小肠的地方)的细胞中，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆襄癌，约占所有消化道恶性肿瘤的3%，具有侵袭性强、恶性程度高，治疗棘手和预后差的特点。

　　美国《癌症》杂志上发布的《2017年全球疾病负担研究》表明，近30年来，全球胆囊癌和胆管癌发病率都在上升。在1990至2017年，全球胆囊癌和胆管癌的发生率增加了76%，死亡率增加了65%。其中，中国的总体发病率相较其他被统计国家而言并不高，但上升很快，胆囊癌和胆管癌的发病率30年内上升了84%，死亡率上升44%。

　　目前，在通常的情况下，临床上对胆道癌患者的推荐疗法更多的是通过手术尽可能多地切除癌症肿瘤。对于极轻微的胆管癌，包括切除部分胆管并连接切端。对于更晚期的胆管癌患者而言，还可能需要切除附近的肝脏组织、胰腺组织或淋巴结。但由于需要切除的器官组织过多，对患者的预后恢复以及生存质量而言都有很大的影响。

　　胆道癌早期症状普遍不典型，包括明显的黄疸、腹痛、发热、两便异常等，这让胆道癌患者确诊时更多已经处于中晚期，外科手术效果不佳，整体预后较差。在单纯的标准疗法下，放化疗治疗效果同样有限，成为这一癌种亟待解决的难题。更有数据表明，在这一背景下，胆管癌患者的五年存活率不足10%。此外，由于胆道系统的发展程度较高，胆内癌症可能发生扩散传播，甚至跳跃式传播，又进一步提升了治疗难度。

　　阿斯利康开发的度伐利尤单抗是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断 PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。此次度伐利尤单抗这一新适应症的获批，对于中国胆道癌患者的临床治疗而言有着重要意义。

　　据了解，此次批准主要是基于Ⅲ期临床研究TOPAZ-1的结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的 III 期临床试验，对比了度伐利尤单抗联合化疗(吉西他滨加顺铂)与安慰剂联合化疗作为一线治疗的疗效。试验入组了 685 名不可切除的晚期或转移性 BTC 患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者(壶腹癌除外)。

　　该试验的主要终点是总生存(OS)，关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和安全性，正在17 个国家及地区的105个中心进行，其中包括美国、欧洲、南美洲以及韩国、泰国、日本、中国等多个亚洲国家和地区。

　　在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布的数据显示，该研究达到主要终点，在晚期胆道癌一线治疗中，与单纯化疗方案相比，度伐利尤单抗联合化疗在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善(mOS 12.8个月 vs 11.5个月，18-month OS 35.1% vs 25.6%，24-month OS 24.9% vs 10.4%， HR 0.80);次要终点 PFS 和 ORR 也得到改善，同时实验组安全性可耐受。

　　有临床专家指出，十多年来胆道癌的药物治疗进展甚微，度伐利尤单抗联合化疗方案是首个在该人群中相较于标准疗法显示出临床获益的免疫组合疗法，这一组合方案或将成为胆道癌新的一线标准治疗。

免疫与靶向治疗双轨并行

　　长期以来，胆道癌领域的科学研究进展停滞不前。但是近年来，随着科学家们在免疫检查点抑制剂联合疗法上展开深度探索，胆道肿瘤的一线治疗有望开启全新的时代。

　　除了阿斯利康的度伐利尤单抗外，默沙东的帕博利珠单抗(K药)、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗等，也陆续公布了早期临床研究数据。

　　KEYNOTE 158 研究是一项多中心，多队列，非随机，开放标签的 II 期试验，这一“篮式研究”纳入了104名晚期 BTC 患者。结果分析显示， PD-L1 CPS ≥ 1 帕博利珠单抗单药治疗的 mDoR 未达到，ORR 为 5.8% ，PD-L1 CPS ≥ 1 (n = 61) 和 CPS <1 (n = 34) 患者的 ORR 分别为 6.6% 和 2.9% ;中位 PFS 为 2 个月，中位 OS 为 9.1 个月;PD-L1 CPS ≥ 1 vs < 1 的患者中位 PFS 分别为 1.9 个月 vs 2.1 个月，中位 OS 分别为 7.2 个月 vs 9.6 个月。目前，默沙东已经启动帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂一线治疗胆道癌的全球多中心随机对照的 III 期研究 (NCT 04924062)。

　　国内方面，恒瑞医药启动过一项多中心II 期临床研究，探索了卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)或 GEMOX 方案(吉西他滨+奥沙利铂)用于晚期胆道癌一线治疗的疗效。结果显示，32 例胆道癌患者的疾病控制率(DCR)高达 90.6%，目前尚未公布后续开展研究的信息。

　　在一项单中心、开放标签的II期研究中，君实生物的特瑞普利单抗联合仑伐替尼加 GEMOX 方案(吉西他滨+奥沙利铂)一线治疗晚期不可切除肝内胆管癌的 ORR 高达 80%，DCR 为 93.3 %。虽然mOS 未达到，但可以看到四药方案一线治疗晚期肝内胆管癌显示出了明显升高的肿瘤缓解率和可耐受的安全性，不过这一结果仍需要更大的样本量、更全面的多中心、随机对照等临床研究去验证。

　　除了PD-(L)1免疫检查点抑制剂联合方案的探索外，本土药企们已经在多种靶向治疗药物上发力。

　　2022年3月，信达生物旗下强选择性FGFR-TKI佩米替尼(Pemigatinib)获批用于携带FGFR2融合/重排经治胆管癌患者治疗，成为国内第一个获批的胆管癌精准治疗药物，打破了胆管癌二线治疗十余年来的沉寂，让胆管癌进入精准治疗时代。随后，佩米替尼也获得了《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南》上的1B类推荐。

　　同样获得上述指南1C类推荐的还有基石药业的普拉替尼，这是国内首个获批上市的RET抑制剂。

　　2022年8月，国际医学杂志《自然医学》(Nature Medicine)公布了I/II期ARROW试验(NCT03037385)中普拉替尼用于12种RET融合阳性肿瘤(不包括NSCLC和甲状腺癌)的疗效和安全性数据。该研究共计29例患者，其中23例患者最终被纳入疗效分析，包括胰腺癌4例，胆管癌、神经内分泌癌和肉瘤各3例，结直肠癌、头颈部癌症和小细胞肺癌各2例，胃癌、卵巢癌、胸腺瘤和未知原发灶各1例。20例患者的TNM分期为IV期，其他3例为III期。大多数患者(87%)既往接受过其他治疗。

　　研究观察到，普拉替尼治疗的客观缓解率(ORR)为57%(95% CI: 35–77)，这意味着超过一半的患者在接受治疗后病灶显著缩小了30%以上。其中，1位胰腺癌患者、1位胆管癌患者和1位肉瘤患者被确认为完全缓解(CR)，肿瘤完全消失。根据RECIST 1.1标准进行基线后肿瘤评估，91%的患者靶病灶缩小，显示普拉替尼可能使各种类型的患者均受益，无论肿瘤类型、先前的治疗或基因融合伴侣如何。

　　在上述两款已上市靶向药之外，仍有多种针对胆道癌的创新药物正在临床开发当中。就在不久前，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，百济神州开发的注射用泽尼达妥单抗(Zanidatamab)拟纳入优先审评，适应症为治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者。

　　泽尼达妥单抗一款在研的靶向HER2的双特异性抗体。在今年ASCO年会上，百济神州口头报告了泽尼达妥单抗治疗既往已经接受治疗的HER2扩增型胆道癌的关键性IIb期HERIZON-BTC-01研究结果。该项研究纳入了87名HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者，其中80名患者(HER2阳性)进入了主要研究队列。泽尼达妥单抗通过静脉注射方式每两周使用一次。在约12.4个月的中位随访时间后，队列1(HER2阳性)中33名患者(41.3%)得到了明显的治疗效果，这一数据显著超过了预期。同时，只有16名(18%)患者出现3级治疗相关不良事件，如腹泻和射血分数降低，没有出现4级和以上治疗相关的不良事件，且没有与治疗相关的死亡。

　　靶向药物的获批上市开启了胆道癌临床实践的精准治疗时代，但受益的患者人群依旧有限是客观痛点。但免疫治疗组合方案的加入有效拓宽了胆道癌治疗人群，为医生和病人提供新的重要选择。业界普遍认为，随着未来更多临床证据的更新，多款创新药物将会为胆道肿瘤患者带来更多的生存获益。
本图文来源于【免疫时间】仅供读者参考，著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的，侵权删