FGFR4抑制剂剑指肝细胞癌！和誉、基石、云顶新耀等谁与争锋？|免疫时间

　　继免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物的联合疗法后，晚期肝细胞癌领域或将再度迎来新的突破。

　　近日，和誉医药在2023年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上公布了两项自主研发创新小分子候选药物的重要临床试验研究成果，其中一项便是FGFR4抑制剂Irpagratinib(ABSK011)在晚期肝细胞癌患者中的首次人体试验临床。凭借展现出的优异数据，这款在研创新药物走进了业界的视野。

　　据悉，ABSK011是和誉医药独立自主研发的全球潜在同类最佳FGFR4抑制剂。在此次发布的临床1b期试验中，ABSK011在经治的成纤维细胞生长因子19(FGF19)过表达肝细胞癌患者中展现出优异的初步疗效和安全性，其中在BID每日两次给药队列27例经治受试者中客观缓解率(ORR)达40.7%，超过了此前全球范围内进入临床的多个FGFR4抑制剂。

　　目前，庞大的肝癌患者数量对应的却是全球范围内都非常有限的治疗手段。在免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物两者协同的联合方案疗效取得重大突破后，全球针对晚期肝癌的临床开发如火如荼。不同的是，和誉医药将目光聚焦在了自家的FGFR4抑制剂ABSK011上，此次该药的初步临床数据表现不俗，很有可能成为肝细胞癌患者的潜在更佳的治疗方案。

打破肝癌二线治疗僵局

　　据国际癌症研究机构(IARC)统计，2020年原发性肝癌是全球范围内发病率排名第6位的恶性肿瘤，每年新发病例数达90.6万人，死亡病例数达83.0万人。值得注意的是，肝癌在我国尤其高发，新发病例数约占全球的50%，年新发病例达41.0万人，死亡病例数达39.1万人。IARC预测，至2040年，肝癌的新发病例及死亡病例将进一步增加。

　　总体来看，肝癌是一种治疗棘手、预后恶劣的恶性肿瘤，严重威胁着人类生命健康。其中，肝细胞癌(HCC)是主要的肝癌分型，占原发性肝癌的85%~90%。既往的研究表明，HCC恶性程度高，现有治疗手段不能满足长久的生存获益，对于HCC的治疗，仍存在巨大的未满足的临床需求。

　　值得一提的是，大约30%的HCC患者存在FGFR4异常高表达且预后差，这让FGFR4信号通路成为HCC分子靶向治疗开发的重要方向。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一个高度同源的受体家族，有着4种亚型(FGFR-1,2,3和4)、12种配体。研究发现，FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。

　　与目前已获批上市的多款多靶点FGFR抑制剂不同，和誉医药开发的ABSK011是一款具有高选择性的FGFR4小分子抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤，尤其是存在FGFR4信号通路异常(如配体FGF19扩增/过表达，FGFR4突变/扩增/融合等)的晚期HCC、胆管癌、乳腺癌等。

　　这次和誉医药在ESMO披露的ABSK011-101研究是一项开放的评价ABSK011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性与药代动力学的I期临床研究，由剂量递增阶段与病例扩展阶段两个部分组成。ABSK011的剂量递增将遵循“3 + 3”递增规则，直到根据获得的安全性数据确定最大耐受剂量(MTD)或最大给药剂量(MAD)。本试验根据给药频次不同，分为每日一次给药(QD)队列和每日两次给药(BID)队列，每28天为1个治疗周期的连续治疗。

　　截止2023年9月8日，该研究共入组78例患者，包含QD队列48例(60mg-400mg QD)及BID队列30例(160mg-220mg BID)，中位年龄53.5岁，69.2% 患者ECOG 1分。其中75例为肝癌患者，85.3% BCLC C期，88.0%既往乙肝病毒感染，绝大多数患者既往接受过2-3种系统抗肿瘤治疗，64%患者既往接受过免疫治疗。180 mg QD, 160 mg BID 及220 mg BID为扩展阶段推荐剂量。

　　研究者依据RECIST 1.1评估结果显示，在经治的FGF19过表达的27例肝癌患者中，ABSK011 BID队列ORR达到40.7%(11/27)，其中220mg BID剂量组ORR达到71.4%(5/7)。BID队列最长的缓解持续时间(DOR)为9.6个月。BID队列中位随访时间3.7个月，中位无进展生存期3.9个月，220mg 每日两次给药的中位无进展生存时间尚不成熟。

　　据和誉医药介绍，其中一例52岁的既往接受过免疫治疗后进展的女性肝癌患者，在接受ABSK011 160 mg BID治疗仅8周后，靶病灶就缩小了54%，达到部分缓解(PR)，给药32周，靶病灶已经完全消失，达到完全缓解(CR)，而且肿瘤标志物AFP也从治疗前的>2000 ng/ml，降到了13 ng/ml的正常水平，缓解持续时间达到9.6个月。

　　过往研究数据表明，国内的标准二线抗血管靶向药物和免疫治疗药物PD-1抑制剂的0RR仅为11%-15%，但可以看到ABSK011 BID初步疗效数据已显示良好的趋势，展现出打破肝癌二线治疗僵局并向更前线患者中探索的潜力。目前，除单药治疗外，ABSK011联合抗PD-L1抗体阿替利珠单抗、联合抗血管生成靶向药物仑伐替尼的II期临床试验也正在开展中，其进一步疗效结果值得关注。

多款在研药物步入临床II期

　　有研究者指出，目前现行的肝癌治疗方案主要以局部治疗和系统抗肿瘤药物治疗为主，后者主要为抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制。尽管这些药物近年来都取得了长足进展，但对肝癌患者而言，仍缺乏精准和高效的治疗方法。不过FGFR4抑制剂的出现，有望让肝细胞癌的治疗格局得到改写。

　　区别于其他激酶抑制剂，FGFR抑制剂当前的研究范围已深入至家族亚型选择性的提升上。基于此，FGFR4抑制剂开发的速度极快，全球最高研发阶段进入临床II期已有多个品种。

　　2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作和授权，获得了pralsetinib、avapritinib和fisogatinib三款药物在大中华区的独家开发和商业化授权。其中，fisogatinib(CS3008,BLU-554)是一款由Blueprint Medicines公司开发的，口服的、高选择性、不可逆的FGFR4抑制剂，可以高特异性抑制FGFR4，从而避免对FGFR1，FGFR2和FGFR3的作用。

　　临床前研究表明，fisogatinib可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示fisogatinib联合抗PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。2020年1月，基石药业与Blueprint Medicines共同宣布，fisogatinib联合在研抗PD-L1单克隆抗体舒格利单抗(CS1001)治疗局部晚期或转移性HCC的Ib/II期试验已完成首例患者给药。这项研究将在中国的多个临床研究中心开展。

　　云顶新耀的FGF401是一种与ATP激酶竞争性可逆共价结合的FGFR4抑制剂，其在2018年从诺华获得了该药的全球开发、生产及商业化授权。FGF401以可逆共价结合的方式与FGFR4激酶结构域结合，并抑制FGFR4的活性，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。FGF401已在癌症患者中进行了1/2期研究，此研究确定了单药的适当剂量，并证明了在肝细胞癌患者中单药的疗效和安全性。当前，云顶新耀正加紧开发FGF401，用于治疗HCC及其他与FGF19-FGFR4通路相关的实体瘤。

　　EVER-4010001则是由云衍医药科技(珠海横琴)有限公司研发的FGFR4抑制剂，当前与PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的 I/II 期研究(NCT04699643)正在开展，目的是确定EVER4010001联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。并在第二阶段评估EVER4010001与帕博利珠单抗联合使用适当的生物标志物治疗选定适应症的抗肿瘤疗效。

　　除了上述已经步入临床II期的FGFR4抑制剂外，部分创新药企的在研药物同样值得期待。

　　BPI-43487是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种强效、高选择性的FGFR4共价非可逆口服小分子抑制剂，可通过特异性不可逆结合到 FGFR4 激酶结构域的 ATP 结合位点来抑制 FGFR4 催化活性，降低其下游蛋白的磷酸化水平，阻断下游调控肿瘤细胞增殖、存活的信号通路的激活，从而达到抗肿瘤作用。拟用于FGF19扩增的HCC、胆管细胞癌等实体瘤的治疗。2021年9月，BPI-43487胶囊在晚期实体瘤患者中的Ⅰ期临床研究第一例受试者成功入组，顺利完成首次给药。

　　肝癌的治疗手段正在以日新月异的速度昂首向前，标准疗法已经从单一的药物TKIs发展到ICB和靶向药物治疗的组合，从而显著改善了患者的生存益处。目前，一系列针对肝癌的创新疗法正在进行临床研究，有可能进一步改善未来肝癌的治疗效果。此番和誉医药ABSK011取得的突出数据，或将打破沉寂已久的FGFR4抑制剂领域，重新掀起研发热潮。

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