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国产创新药获国际认可!肿瘤学领域中国学者主导的国际性III期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊。
7月25日，恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)联合阿帕替尼(艾坦®)(“双艾”)对比索拉非尼用于治疗晚期不可切除肝细胞癌的全球多中心III期临床研究(CARES-310研究)主论文在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》。
据悉，该研究比较了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼(“双艾”方案)与多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)相比作为不可切除肝细胞癌的一线治疗的疗效和安全性，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。
根据世界卫生组织统计数据显示，原发性肝癌现已成为全球第三大癌症相关死亡原因，其中我国占世界肝癌患者死亡占比达47.1%，治疗形势依然严峻。近年来免疫药物的出现，为晚期肝癌带来实质性的进展。
2023年1月31日，江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”组合)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗，这是中国首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为中国肝癌患者增添了一线治疗选择，带来新的曙光。
“双艾疗法”肝癌治疗新组合
作为一项国际多中心关键性III期临床研究，CARES-310研究由秦叔逵教授牵头主导，全球13个国家和地区的95家中心共同参与，旨在确证“双艾”用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。
从入组人群来看，本项研究入组包含Vp4癌栓的人群，试验组与对照组基线特征平衡，试验组(卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼)BCLC-C期患者比例达86%，74%患者出现大血管浸润和/或肝外转移，AFP≥400ng/ml患者比例为35%，吻合晚期肝癌患者的临床特征。此外，试验组(卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼)入组患者ECOG PS评分1分患者比例达56%，乙型肝炎病毒(HBV)感染者占比76%，均高于既往其它同类研究，患者基线特点符合肝癌诊疗现状，更贴近于临床实际。
研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(“双艾”)相较于索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌实现了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)全面显著获益，中位无进展生存期(mPFS)为5.6个月(对照组仅3.7个月)，降低疾病进展风险48%;中位总生存期(mOS)为22.1个月(对照组仅15.2个月)，降低死亡风险38%。OS是晚期肝癌最重要的疗效评价指标之一，也是金标准，CARES-310研究中“双艾”组合为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位OS最长的治疗方案。
“双艾”组合起效快，中位缓解时间(mTTR)仅1.9个月 (对照组 3.7个月);“双艾”治疗组客观缓解率(ORR)为25%(RECIST v1.1标准)，中位缓解持续时间(mDoR)14.8个月，可为更多晚期肝癌患者后续治疗提供更多可能性;而安全性方面，“双艾”组合整体未出现新的不良事件信号，可以控制。
据悉，“双艾”组合是截止到目前中国首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子TKI组合，为晚期肝癌患者带来了用药新的选择，同时也更符合中国肝癌患者的需求。“双艾”组合本次适应症获批上市基于秦叔逵教授牵头的国际多中心三期临床研究—CARES-310研究，研究表明“双艾”组合一线治疗晚期肝癌具有显著性的生存获益和可耐受的安全性。
据统计，“双艾”组中位OS可以达到22.1个月，而索拉非尼组为15.2个月(HR=0.62)，“双艾”组合(BICR基于mRECIST标准评估)的ORR可以达到33.1%，而索拉非尼组为10%;“双艾”组中位起效时间(TTR)1.9个月，索拉非尼组为3.7个月。“双艾”方案肝癌一线适应症的获批给中国肝癌患者多了一个治疗选择，同时也证明我国民族药企的原创、原研产品一样能为晚期肝癌患者带来更好的疗效。
肝癌治疗迎来新希望
前不久，ASCO官网发布信息，罗氏披露了TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)患者的早期数据。
在此之前，罗氏“T+A”疗法已经成为肝癌治疗的一线标准疗法，此次公布的临床数据发现，在加上TIGIT抗体tiragolumab 之后，ORR从11.1%提高到42.5%，mPFS从4.2个月提高到11.1个月，均提高到3倍左右，疾病进展或死亡风险降低58%。有望为 uHCC 患者提供新的一线治疗方案，并支持进一步的临床研究。
据了解，本届 ASCO 披露的是MORPHEUS-Liver 临床数据，MORPHEUS-Liver 是系列研究中针对肝细胞癌的一项试验，其中包含了联用 Tiragolumab 的队列;既往未经治疗的 uHCC 患者随机分配，分别接受阿替利珠单抗(1200mg IV)联用贝伐珠单抗(15mg/kg IV)加或不加 Tiragolumab(600mg IV)每 3 周一次治疗。试验主要终点为研究者根据 RECIST V1.1 评估的 ORR，次要终点包括 PFS 和安全性。
Ib/II期Morpheus-Liver研究显示，与对照组(阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗，n = 18)相比，TIGIT单抗Tiragolumab+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗组(n = 40)获得了更高的客观缓解率(ORR)和更长的无进展生存期(PFS)。
以及安全性方面，tiragolumab联合治疗组与对照组发生3/4级治疗相关不良反应的概率分别为27.5%和33.3%，发生导致任何治疗中止的不良反应的概率为22.5%和22.2%。
近日，根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，赛诺菲(Sanofi)旗下的一类新药注射剂SAR444200已获得临床试验默示许可，用于治疗GPC3阳性晚期实体瘤。据公开资料显示，SAR444200是赛诺菲开发的一种抗GPC3/TCR纳米抗体(VHH)，目前正在海外进行1期临床研究阶段。
据了解，SAR444200是一款靶向GPC3/TCR的纳米抗体。GPC3(Glypican-3)是一种存在于细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，其在肝癌组织中高度表达，但在正常组织中几乎不表达，因此成为肝癌组织的高特异性靶点。
同时，GPC3通过与Wnt、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子等生长因子结合，调节细胞增殖信号，并在胚胎细胞的增殖和分化中发挥重要作用。而T细胞受体(TCR)是一种存在于T细胞表面的特异性受体，能够识别和结合蛋白质抗原，是所有T细胞的特征性标志。
结果显示，GPC3与细胞外基质成分、细胞粘附分子、生长因子、酶和酶抑制物等相互作用，参与调节细胞分化、增殖、粘附和迁移等生理过程。许多研究发现，GPC3在某些癌症中高度表达，尤其在肝细胞癌(HCC)中表达水平显著增加。因此，GPC3成为肝细胞癌的特异性标志物和潜在的治疗靶点。
此外，2023年3月16日，国药集团中国生物所属中生复诺健生物科技(上海)有限公司(以下简称中生复诺健)研发的溶瘤病毒产品“重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹Ⅰ型溶瘤病毒注射液(Vero细胞)”(产品代号：VG161)，再获国家药品监督管理局临床试验批件，本次获批适应症为：VG161联合卡瑞利珠单抗治疗既往至少接受过一线治疗方案治疗的晚期原发性肝细胞癌。
据了解，VG161是基于Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤性I型单纯疱疹病毒，它是全球首个进入临床的携带4个外源性免疫调控基因的溶瘤病毒产品，既能激活机体固有抗肿瘤免疫的效应细胞，也能刺激过继抗肿瘤免疫。VG161通过瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤细胞内复制和溶解肿瘤细胞的同时，携带的4个免疫刺激因子均被有效表达，实现了溶瘤活性与免疫刺激的协同。
同时，病毒所表达的4个免疫刺激因子之间也发生进一步的协同增效，从而把抗病毒免疫反应转化为特异性的抗肿瘤免疫反应。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，针对中晚期肝癌患者系统治疗的研究也取得了显著进展，尤其是靶免联合治疗等多模式、多维度联合方案的应用改善了中晚期肝癌病人的预后。共识中指出抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已经成为不可切除或中晚期肝癌病人的重要治疗方式，同时也是潜在的可切除肝癌患者转化治疗的主要方式之一。
业内人士认为，虽然肝癌的转化治疗改善了部分中晚期肝癌病人的治疗格局，也提高了肝癌整体5年生存率，但由于转化治疗研究相对较少，仍有很多问题有待继续深入探索。对于中晚期肝癌病人的评估、转化治疗的指征、治疗的方式，转化成功的标准均存在争议，患者的个性化治疗选择仍有一定的局限，同时转化治疗的手术时机把握和安全性管理也需要进一步研究。因此不断总结临床经验，获得高级别的循证医学证据，是推动转化治疗的未来探索方向。
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