CD20/CD3双抗群雄逐鹿！罗氏拔得头筹，艾伯维棋差一着？

　　6月8日，罗氏对外宣布，其开发的CD20/CD3T细胞衔接双特异性抗体Lunsumio(Mosunetuzumab)已获得欧盟委员会授予的有条件上市许可，用于治疗先前至少接受过两次系统治疗的复发性或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者。

　　值得注意的是，此次批准让Mosunetuzumab成为全球首款获得监管机构批准的CD20/CD3双特异性抗体，同时也是全球第6款获批上市的双抗药物。

占据全球上市双抗“半壁江山”

　　滤泡性淋巴瘤(FL)来源于成熟的B淋巴细胞，是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的惰性(生长缓慢)形式，约占所有NHL病例的五分之一。FL通常发展较为缓慢，患者接受放化疗治疗虽然有效，但是无法被治愈，并且复发很常见，每次连续治疗的结果都会恶化。据估计，全球每年有超过10万人被诊断出患有FL，其中欧洲超过2.8万人。

　　而凭借高反应率、现货供应和首剂门诊治疗等特点，Mosunetuzumab有可能会改变晚期FL的治疗方式。作为原创新药的CD20/CD3T细胞衔接双特异性抗体，Mosunetuzumab能够靶向B细胞来源的肿瘤细胞表面CD20和T细胞表面CD3，通过双重靶向激活并重定向患者现有的内源性T细胞，通过将细胞毒性蛋白释放到B细胞中来消除恶性B细胞。

　　此番欧盟委员会的批准是基于GO29781研究的积极结果，这是一项I/II期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估Mosunetuzumab在复发性或难治性B-细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效。结果显示，Mosunetuzumab表现出较高的完全反应率，大多数完全反应者维持反应至少18个月，并且对接受过大量预处理的FL患者具有良好的耐受性。

　　中位随访18.3个月后，反应者的中位反应持续时间为22.8个月(95%CI：9.7-不可估计)，完全反应率为60%(n=54/90)，客观反应率为80%(n=72/90)。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征(39%)，但通常为低级别(2级：14%)，并在治疗结束时消退。其他常见(≥20%)AE包括中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。

　　罗氏也在新闻稿中透露，Mosunetuzumab的稳健开发计划也正在进行中，这包括2项Ⅲ期临床研究：一是正在评估该药联合来那度胺在二线加(2L+)FL中的作用的CELESTIMO研究，二是正在评估该药联合Polivy(polatuzumab-vedotin)在2L+弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的作用的SUNMO研究。

　　在“三架马车”后，目前占据全球上市双抗产品半壁江山的罗氏又将构建出怎样的“双抗帝国”，值得业界期待。而除Mosunetuzumab之外，罗氏也正在开发另一款CD20/CD3双特异性抗体glofitamab，目前也已进入Ⅲ期临床。二者在结构上有所不同，Mosunetuzumab类似于人天然抗体，但含有2个Fab区，分别靶向CD20和CD3。而glofitamab则是具有“2:1”的新颖结构模式，含有2个靶向CD20的Fab区，1个靶向结合CD3的Fab区。

“1+1>2”临床优势引多家药企角逐

　　作为多特性/多功能药物，倚靠“1+1>2”的临床优势，双抗产品被业内视为具有巨大临床应用潜力的下一代创新药。其中，CD20/CD3可谓是目前竞争最为激烈的双抗靶点组合之一。在拔得头筹的罗氏身后，艾伯维与丹麦Genmab公司联合开发的Epcoritamab也将进入Ⅲ期临床研究，紧追不舍。

　　Epcoritamab是一款在研IgG1-双特异性抗体，采用Genmab的DuoBody专利技术生产。今年4月，艾伯维和Genmab公布了Epcoritamab针对复发和难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)的I/II期EpcoreNHL-1研究的积极顶线结果。数据显示，在157名至少接受过两次全身治疗的R/RLBCL患者中(38.9%的患者之前接受过CAR-T细胞治疗)，总体响应率(ORR)达到了63.1%，反应的中位持续时间高达12个月。

　　不过，尽管疗效突出，但有分析师指出，Epcoritamab的安全性风险高于同类型产品，除贫血、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少和血小板减少外，还出现了三种最常见的不良事件，包括细胞因子释放综合征(CRS)(49.7%)、发热(23.6%)和疲劳(22.9%)。其中，将近一半的受试者经历了CRS副反应，大多数病例是轻度的，但仍有2.5%受试者的CRS达到了3级水平。

　　而在国内，目前已经有4款申报临床的CD20/CD3双抗，这包括再鼎医药与再生元联合开发的REGN1979，嘉和生物的GB261，爱思迈生物的EX103，康诺亚和诺诚健华的CM355。

　　REGN1979是通过再生元双特异性抗体平台创造的双特异性单克隆抗体，目前国内进展最快。2020年4月，再鼎医药以3000美元预付款和1.6亿美元的里程碑付款从再生元那获得该在研药物的中国开发权益。在评估R/RB-NHL患者中疗效的I期临床试验显示，在5-27mg剂量下，R/R滤泡性淋巴瘤(1-3a级)患者的ORR达到100%，R/RDLBCL患者的ORR为40%。缓解率随REGN1979剂量的增加而提高，当剂量增加至80mg时，缓解率为100%，但高剂量与CRS发生率相关。

　　紧随其后的是嘉和生物开发的GB261，今年5月，该在研药物已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)1/2期临床试验默示许可，拟用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的治疗。在海外，GB261已经在澳大利亚达成首次人体临床试验(FIH)的首位患者给药。体内外结果均显示，GB261能够有效地激活T细胞，抑制CD20阳性的肿瘤细胞增殖，并减少细胞因子分泌。

　　EX103则是基于爱思迈生物四链双特异性抗体平台ExMab开发的双抗产品。在临床前研究中，EX103表现出较好的疗效和安全性，其细胞因子的释放水平仅有国际同类产品的六分之一。2021年7月，爱思迈生物官宣EX103获批临床用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者，目前其临床I期试验正在快速推进中。CM355则是由康诺亚和诺诚健华共同研发的双抗药物，今年1月在中国完成首例患者给药，目前该药的I期临床研究仍在持续进行。

　　据nature文章预测，到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体获批上市，届时其总体市场销售额将到达37亿美元，其中针对血液瘤CD20/CD3双抗的销售额将会占据双抗市场25%的份额，不同药物因适应症差异销售额也会产生不同。与此同时，以上血液瘤双抗疗法都将面临已有CAR-T疗法的竞争，市场格局如何生变犹未可知。