淋巴瘤一线治疗或被颠覆！罗氏、BMS、诺诚健华研发竞速！

　　3月26日，罗氏宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)推荐批准抗体偶联药物(ADC)维博妥珠单抗(Polivy，polatuzumab vedotin)与化疗方案R-CHP联用，一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。值得注意的是，一旦获得完全批准，这将是20多年来首个较标准疗法能够显著提高这一疾病预后的一线治疗方案。

中位随访28.2个月，PFS显著改善

　　据估计，每年全球约有15万人被诊断为DLBCL，这是最常见、极具侵略性且能够快速增长的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有病例的三分之一。虽然该疾病通常对一线治疗有反应，但多达40%的患者会经历复发或难治，此时抢救治疗选择有限且患者生存期很短。因此，亟需全新机制且更加安全有效的诊疗方式，以实现患者长期的无病生存并提高其生活质量。

　　维博妥珠单抗是同类首创的靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链(CD79b)的ADC药物，CD79b蛋白在大多数B细胞中能够特异性表达，维博妥珠单抗能够与CD79b蛋白特异性结合并释放化疗药物来破坏B细胞分裂而发挥诱导细胞凋亡的作用。在先后获得突破性疗法认定和治疗DLBCL的孤儿药指定后，维博妥珠单抗在2019年6月率先获得美国FDA批准上市，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性(R/R)DLBCL成人患者。

　　而CHMP这次给出的推荐批准建议是基于POLARIX研究的关键数据，这是一项国际III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，对比评估维博妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)与标准疗法利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)分别用于先前未经治疗的DLBCL患者的疗效。主要的结果指标是无进展生存期(PFS)，由研究者使用相关标准进行评估。

　　研究结果显示，在中位随访28.2个月后，与R-CHOP相比，维博妥珠单抗联合R-CHP让患者的PFS有着显著的改善(风险比[HR]0.73;95%置信区间[CI]：0.57-0.95;P<0.02)。在业界看来，PFS对既往未治疗的DLBCL患者是具有临床意义的疾病相关结果，因为其代表了一线治疗避免疾病复发、疾病进展和死亡的目标，这项临床试验结果已经在《新英格兰医学杂志》上发表。2021年12月，CDE官网显示，维博妥珠单抗上市申请亦获得国家药监局(NMPA)的受理。

多种新药和组合方案正积极探索中

　　作为侵袭性较强的B细胞淋巴瘤，在现有包括干细胞移植在内的治疗方案下，仍有很大一部分的DLBCL患者未产生足够的应答，存在30-40%的难治或复发性病例，这让临床实践涌现出诸多急需解决的难点。目前，药企的研究重点更多集中于免疫化疗、靶向治疗、CAR-T治疗等新药的探索上。

　　临床指南已推荐CAR-T用于二线以后R/R DLBCL患者的治疗，但药企正在努力将适应症往前推进。ZUMA-7是对比KitePharma的靶向CD19嵌合抗原受体自体T细胞(CD19-CAR-T)疗法药物axicabtagene ciloleucel(axi-cel)和标准挽救治疗用于R/R DLBCL患者二线治疗的Ⅲ期随机研究。中位随访24.9个月，两组中位EFS分别是8.3个月vs2个月，2年EFS率分别是40.5%vs16.3%，表明在R/R DLBCL二线治疗中，Axis-Cell优于标准挽救治疗。

　　无独有偶，今年2月，百时美施贵宝(BMS)宣布，美国FDA已授予靶向CD19的CAR-T细胞疗法Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)的补充生物制品许可申请(sBLA)优先审评资格，以扩大其目前的适应症，用于治疗一线治疗失败后的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。2021年2月，Breyanzi获得FDA批准，用于治疗接受过两种或以上系统治疗的复发/难治性LBCL成人患者。

　　本土创新药企同样也在R/R DLBCL赛道上进行研发竞速。奥布替尼是由诺诚健华研发的1类创新药，是具高度选择性的新型布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。诺诚健华在2021年年报中透露，正在开展一项评价奥布替尼联合R-CHOP方案对比安慰剂联合R-CHOP方案一线治疗MCD亚型DLBCL的有效性和安全性的随机、双盲、对照、多中心III期临床试验，或将为DLBCL患者提供更好的一线治疗选择。

　　而德琪医药的ATG-008(onatasertib)则是强效、选择性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶抑制剂，能同时抑制mTORC1和mTORC2。在多个血液瘤细胞系中，ATG-008能够抑制细胞增长并诱导凋亡，其中包括23个DLBCL细胞系。2021年11月，德琪医药宣布，NMPA已批准ATG-008联合强效选择性核输出抑制剂(SINE)ATG-010(塞利尼索)治疗R/R DLBCL患者的剂量探索和安全性的开放性Ib期研究。

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