克癌王的机会

　　近日，“康宁杰瑞股价腰斩”的消息引发了热议，市场传闻可能与PD-L1/CTLA-4双抗KN046一线治疗胰腺癌患者的Ⅲ期临床研究揭盲有关。

　　市场热议的背后，除了KN046临床成功与否以外，更在于“癌王”胰腺癌释放出的巨大市场潜力。

　　正是由于存在巨大的临床未满足需求，针对胰腺癌的研发管线更应关注。

　　“癌王”胰腺癌赛道在等一个爆发

　　胰腺癌由胰腺细胞异常生长引致，是全球最致命也是最待突破的癌症之一，尽管患者基数不及胃癌，却被称为“癌中之王”。

　　由于胰腺癌起病隐匿、早期没有明显症状，而且诊断困难(早期发现率仅5%-7%，在所有癌症中最低)，80%患者发现时已达局部晚期或者发生转移，失去了最佳手术机会，加上针对晚期患者治疗手段有限，患者的总生存期仅6-9个月，致死率高。

　　图片来源：瞪羚社

　　近年来，胰腺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，2022年全球胰腺癌发病人数约超过50万。根据世界卫生组织发布的全球癌症负担数据显示，2020年中国胰腺癌新发病例和死亡病例均超过12万例。

　　目前，胰腺癌的治疗手段非常有限(主要以化疗为主)，缺乏有效的靶向或免疫疗法。

　　在许多癌症中显示出确切疗效的PD-1/PD-L1免疫疗法，不仅对胰腺癌疗效不佳，许多临床试验也基本全部失败，导致后来者都有意避开胰腺癌适应症，仅有少数药企开展联合用药的探索试验。

　　面对胰腺癌这块“硬骨头”，即便是ADC药王DS-8201也束手无策。根据DESTINY-PanTumor02临床Ⅱ期研究显示：DS-8201针对HER2表达晚期胰腺癌的确认ORR仅有4%，是所有适应症中疗效最差的。

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　　DS-8201针对HER2表达晚期实体瘤临床数据资料来源：第一三共(中国)官网，华金证券研究所

　　NCCN指南更是指出了“门槛”：一线治疗晚期胰腺癌的ORR一般不超过30%，mPFS在6个月以下，mOS(中位生存期)在10个月以下;在接受二线治疗后，ORR约为7.7%，mPFS约为3个月，mOS约为6个月。而中国、美国既往接受一线全身系统治疗失败的胰腺癌患者百分比均在50%左右。

　　即便是国内外指南均推荐的一线治疗首选的双联方案(吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇)，mOS也只有6-9个月。

　　可见，“癌王”胰腺癌赛道存在巨大的临床未满足需求，正在等待一个爆发。

　　NALIRIFOX方案：改写一线胰腺癌的潜力药物

　　尽管攻克胰腺癌难度大，但全球药企从未停止探索的脚步，在靶向或免疫疗法上取得了不小的突破。

　　在胰腺癌类型中，不可切除的局部晚期或合并远处转移的胰腺癌占比高达80%，治疗手段除了采取吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、顺铂等化疗药物治疗外，还包括PARP抑制剂(奥拉帕利)、EGFR靶向药(厄洛替尼)、NTRK抑制剂(拉罗替尼、恩曲替尼)等靶向药。

　　奥拉帕利是阿斯利康研发的“FIC”口服PARP抑制剂，也是首个潜在利用DNA损伤反应(DDR)途径缺陷(如BRCA突变)优先杀死肿瘤细胞的靶向药物，在III期POLO试验中PFS达到7.4个月，3年生存率为33.9%，使患者疾病进展风险降低了47%。

　　基于这项出色结果，奥拉帕利于2019年获FDA批准上市，成为首款治疗BRCA基因突变胰腺癌的PARP抑制剂，但胰腺癌适应症尚未在国内获批。

　　值得一提的是，奥拉帕利针对的BRCA1/2胚系突变(gBRCAm)在胰腺癌患者中的基因突变率仅4%-7%，而基于NTRK1/2/3融合的NTRK抑制剂针对的NTRK融合突变率不足1%，意味着晚期胰腺癌可干预靶点仍相当有限。

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　　如前文所述，双联方案(吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇)是国内外指南推荐的一线治疗胰腺导管癌的首选。

　　但是，法国制药公司益普生(Ipsen)研发的NALIRIFOX方案(伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂)在头对头试验中打败了双联方案，成为改写一线胰腺癌的潜力药物。

　　据III期NAPOLI3试验结果显示，双联方案的中位OS、中位PFS分别为9.2个月、5.6个月，而NALIRIFOX组分别为11.9个月、7.4个月，不仅疗效更佳，且作为一线治疗时未出现新的安全性问题。

　　基于此优异疗效，2023.V2版NCCN临床实践指南将NALIRIFOX方案正式纳入胰腺癌一线治疗的推荐中。

　　益普生还于2023年6月发布公告称：FDA接受了NALIRIFOX方案作为转移性胰腺导管腺癌的潜在一线治疗的补充新药申请。《处方药使用者费用法案》(PDUFA)目标日期为2024年2月13日。

　　在NALIRIFOX方案中，涉及到了伊立替康脂质体(Onivyde，2017年由原研Merrimack转让给益普生)，该药于2015年获FDA批准上市，适应症为联合氟尿嘧啶和亚叶酸治疗二线转移性胰腺癌，2022年在美国等地销售额为1.62亿欧元，同比增长14.1%，仍处在增长爬坡阶段。

　　此前，益普生和施维雅达成合作协议，双方拥有Onivyde在不同国家和地区的开发和商业化权益。2022年4月，Onivyde(盐酸伊立替康脂质体注射液)在中国获批上市，成为国内唯一获批的应用于接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者的联合治疗方案。

　　由于伊立替康脂质体中国专利2025年到期，许多国内药企都在研发仿制药，其中石药集团已于2023年9月率先抢得首仿上市，恒瑞医药也提交了上市申请，绿叶制药、科伦药业、奥赛康等紧随其后。

　　国产管线类型多样，Claudin18.2能否成为突破口?

　　不止海外药企实现了突破，国内药企也在研发一些新的破局药物，类型包含联合用药、双抗和新的靶点药物等。

　　例如，和黄医药研发了索凡替尼+卡瑞利珠单+白蛋白结合型紫杉醇+S-1(NASCA方案)，根据II期临床结果显示，AG方案组(白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨)的ORR为23.1%、中位PFS为5.8个月，而NASCA方案组的ORR达到55%、中位PFS为8.8个月，疗效更好。

　　备受瞩目的康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046，正在开展一线治疗联合AG方案一线治疗不可切除局部晚期(无法手术)或转移性胰腺导管癌的Ⅲ期关键性试验，此前Ⅱ期临床结果表明，在31例可评估的患者中，ORR达到45.2%，DCR为93.5%，6个月的PFS率62.3%。

　　再鼎医药的PARP1/2抑制剂尼拉帕利，正在开展二线治疗晚期胰腺癌的临床研究。不同于奥拉帕利只对胚系BRCA1/2突变的晚期胰腺癌有效，尼拉帕利针对的是没有BRCA或DDR基因突变的患者，覆盖人群更广泛。

　　临床结果表明，尼拉帕利+纳武利尤单抗组6个月PFS率为20.6%、mOS为13.2个月，尼拉帕利+伊匹木单抗组6个月PFS率为59.6%、mOS为17.3个月，比KN046单药略胜一筹。

　　不仅如此，再鼎医药从Novocure引进的肿瘤电场治疗爱普盾，正在进行联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期临床研究。

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　　此外，国内药企还针对高表达于胰腺癌的Claudin18.2靶点研发相应药物，涉及单抗、ADC和CAR-T疗法等多个类型。

　　Claudin18.2高度表达于胃癌(表达率60%-80%)、胰腺癌(表达率约60%)，是癌症治疗的理想靶点，例如安斯泰来的Claudin18.2单抗Zolbetuximab(IMAB326)、礼来的Claudin18.2ADC药物LM-302，正在分别开展治疗胰腺癌的III期、Ⅱ期临床试验。

　　国内药企方面，创胜集团的Claudin18.2单抗TST001，正在全球开展一线治疗晚期胰腺癌的Ib期临床试验，有望于2027年在中美两国上市，盈立证券预计2027年、2030年在中美市场销售额合计分别达到2.44亿元、11.84亿元。

　　根据TST001一期临床的初步数据，一名Claudin18.2中低度表达的胰腺癌患者在治疗后12周实现肿瘤缩小82%。2023年3月，TST001获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗胰腺癌患者。

　　在Claudin18.2ADC领域，针对胰腺癌的管线更多，已有近10款国产在研产品，包括康诺亚/乐普生物CMG901、君实生物JS-107和信达生物的IBI343等，均处于临床早期阶段。

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　　CAR-T疗法一直在攻克实体瘤的路上，科济药业针对胰腺癌布局了两款靶向Claudin18.2的CAR-T疗法(CT041、CT048)，以及一款人源化Claudin18.2单抗(mAb)产品AB011。

　　其中，CT041是一种潜在全球同类首创的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，目前正在中国开展针对胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌的I期临床试验、针对胰腺癌辅助治疗的I期临床试验，以及在北美开展针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib/2期临床试验。

　　另外，传奇生物研发的Claudin18.2CAR-T疗法LB-1904，正在开展用于治疗胃癌或者胰腺癌的I期临床试验。

　　结语：从有限的治疗手段就能看出，“癌中之王”胰腺癌是肿瘤领域的“硬骨头”，但国内药企也在通过研发仿制药或创新药的方式，去满足巨大的临床未满足需求。

　　尤其是Claudin18.2靶点药物，国内药企布局的管线众多、类型多样，就看能否成为打开胰腺癌市场的“金钥匙”。

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