完蛋！我被GLP-1包围了

GLP-1争夺战已经打响。

　　11月9日，礼来的tirzepatide用于肥胖患者获FDA批准;同一天，阿斯利康与诚益生物达成GLP-1药物合作;而后，诺和诺德宣布司美格鲁肽可将心血管风险降低20%。

　　GLP-1这块肥肉，不仅让跨国药企垂涎，也让一众跟随者为之疯狂。

　　据智药局监测，自2005年第一款GLP-1药物艾塞那肽上市以来，截至2023年9月，全球共有12款GLP-1药物上市，包括诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽，礼来的度拉糖肽，翰森制药的洛塞那肽等。

　　适应症从糖尿病、肥胖、慢性肾病再到心血管，给药方式从注射到口服，一路革新，并未止步，在拓展适应症和延长服药时间上，仍继续探索。

　　智药局统计了国内和国外主要进入临床阶段的GLP-1药物管线，从适应症、临床进展、给药方式和周期等角度切入，分析目前哪些GLP-1管线值得关注。

全球临床阶段的GLP-1主要管线：

肥胖适应症突出

　　GLP-1一路攻城拔寨，从降糖、减重到慢性肾病、NASH、阿尔茨海默症、帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性跛行、血脂异常，甚至可以改善银屑病症状。

　　尽管如此，大部分GLP-1还是以糖尿病作为第一适应症，并在此基础上，将研发重点转向肥胖。

　　目前，用于超重/肥胖的GLP-1近乎一半。

　　除司美格鲁肽外，诺和诺德还在尝试双靶点或组合疗法等方式布局更多减重管线。例如长效胰淀素类似物Cagrilintide以及“固定剂量司美格鲁肽+cagrilintide的复方制剂”Cagrisema。

　　礼来则主要通过多靶点和小分子药物抢占肥胖市场。例如口服小分子GLP-1RA药物Orforglipron，目前最高减重幅度的GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂药物瑞他鲁肽。

　　甚至，一些GLP-1专攻肥胖适应症。

　　例如Orforglipron(临床Ⅲ期)、emprospharmaab的acarbose/orlistat(临床Ⅱ期)以及安进的AMG786(临床Ⅰ期)，后两款均为专攻肥胖适应症的小分子化药。

后来者各显神通

　　研发进度呈两极分化，诺和诺德和礼来处于第一梯队，不仅手握重磅上市药物，其余多条已进入临床Ⅱ/Ⅲ期，不久后将迎来收获期。

　　除开两巨头，国外其余公司研发进度相对滞后，多处于临床Ⅰ期和Ⅱ期阶段。

　　中国已成为全球研发最卷的地区之一，研发布局以GLP-1单靶点布局为主，部分在该领域布局深厚的公司开展双靶点。

　　双靶点代表管线有：信达生物的玛仕度肽(Ⅲ期临床)、瀚森制药HS-20094(Ⅱ期临床)、东阳光药HEC88473(Ⅱ期临床)、博瑞医药的BGM0504(Ⅱ期临床)等。

　　信达生物，其玛仕度肽9mg48周相较安慰剂体重降幅达18.6%，有望成为首个国产减重GCGR/GLP-1R双靶点创新药。

　　单靶点代表管线有：银诺医药的苏帕鲁肽(Ⅲ期临床)，先为达生物的Ecnoglutide(Ⅲ期临床)、派格生物的PB-119(Ⅲ期临床)。

　　Ecnoglutide，拟开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，经优化提高生物活性，降低生产成本，并满足每周给药一次。

　　Ecnoglutide的II期数据显示，第26周时相对基线体重减轻14.7%。

　　值得一提的是，先为达生物是为数不多具有脂肪酸修饰技术、口服肽与吸入蛋白递送技术自主研发能力的中国公司。

　　银诺医药的苏帕鲁肽，能促进胰岛素的分泌，促进胰岛β细胞再生，提升胰岛β细胞质量，是具有标本兼治潜力的治疗手段。今年9月，该药上市申请已获药监局受理。

口服是未来

　　目前，不论是已上市还是正处临床阶段的GLP-1RA药物，多是大分子蛋白，给药方式还是以皮下注射为主，导致患者依从性差。

　　因此，更为方便的口服GLP-1RA成为各大药企争相布局的对象。

　　Rybelsus(口服司美格鲁肽)，为全球第一个也是目前唯一获批上市的口服GLP-1RA药物(日制剂)，打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局。

　　目前全球临床在研的GLP-1RA小分子大概19款，进展最快的是礼来的orforglipron，已进入临床Ⅲ期。

　　orforglipron是一种一日一次口服的小分子GLP-1受体激动剂，用于治疗肥胖和2型糖尿病。

　　国内的口服小分子GLP-1RA，恒瑞医药的HRS-7535(Ⅱ期临床)进展靠前，针对2型糖尿病展开的临床研究。

　　此外，辉瑞的Danuglipron(Ⅱ期临床)、先为达的XW014(Ⅰ期临床)、诚益生物的ECC5004(Ⅰ期临床)、硕迪生物的GSBR-1290(Ⅰ期临床)，同样是口服的小分子GLP-1RA。

　　11月初，诚益生物刚宣布与阿斯利康就ECC5004达成合作协议，前者将获得1.85亿美元的首付款。

　　I期临床试验的初步结果显示，ECC5004具有差异化的临床优势，与安慰剂相比，具有良好的耐受性，并能促进血糖和体重的降低。

　　在服药周期上，从一日多次，到一次一日再到一周一次，提高了依从性，同样疗效的GLP-1药物，长周期的更具优势。

说在最后

　　前不久，礼来的tirzepatide用于肥胖患者获FDA批准上市，定价比司美格鲁肽低20%，且宣称是有史以来对肥胖症最有效的药物，按照正常推测，一旦产能跟上，真正的厮杀正式开始。

　　紧接着，诺和诺德就宣布投资60亿美元，以扩建其位于丹麦卡伦堡的工厂现有生产设施，以期提升产能满足市场供应需求，包括提升GLP-1产品的产能。

　　诺和诺德和礼来垄断了90%GLP-1市场份额，凭借先发优势，一边提高产能，稳固市场，一边多维度提高壁垒，加固护城河。

　　面对碾压式胜出的对手，手握入场券的药企们，压力倍增，如果后续不能在药效、服药周期上出色，而价格又不能与仿制药比拼，基本将陷入还未入局就将出局的窘境。

　　但世事难料，谁又知道下一步如何走，当下主流管线还是值得关注的。

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