甲流肆行，多地断货的奥司他韦是何“神药”？

　　自上世纪以来，抗生素、疫苗的诞生，为人类与病原微生物斗争提供了有力的武器，为延长人类寿命做出重要贡献。但人类与病原微生物的斗争从未停止。

　　近期，我国多地报告流感病例增加，疫情再次“抬头”。

　　流感病毒根据抗原结构不同，分为甲、乙、丙三种类型，常见有甲型和乙型流感。据公开资料，本次流行的毒株中甲型H1N1流感病毒占比最高，达到71%。

　　而被称为流感“神药”的奥司他韦也因为缺货冲上了微博热搜。奥司他韦究竟是何神药?抗流感药物还有哪些?

　　抗流感“神药”——奥司他韦

　　奥司他韦(Oseltamivir)

　　图片来源：参考资料

　　流感病毒是RNA病毒，根据其表面抗原命名为HxNy，其中H代表“血凝素”，N代表“神经氨酸酶(NA)”。流感病毒首先通过细胞膜上的唾液酸抓住血凝素，进入细胞内;然后通过神经氨酸酶除掉唾液酸，让病毒从受感染的细胞中释放。

　　NA抑制剂即通过通抑制流感病毒神经氨酸酶的活性，把子代病毒封锁在感染细胞内，阻止其继续扩散至其他人体细胞。

　　1999年，葛兰素史克公司开发出了第一个NA抑制剂4-胍基-Neu5Ac2en(Relenza，扎那米韦)。但是，该化合物口服生物利用度差，必须通过吸入方式给药。

　　随后，吉利德与罗氏合作开发的NA抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)也在1999年获得批准，用于治疗和预防甲型和乙型流感。奥司他韦在结构中引入了环己烯环，用更亲脂的侧链取代了极性的甘油，形成一种乙酯类前药，具有口服生物利用性，容易被肝脏中的酯酶转化为活性羧酸盐。相较于扎那米韦的吸入给药方式，奥司他韦采取更便捷的口服给药。

　　对比之下，奥司他韦的口服用药优势，让其在之后的几次大的流感爆发之际得到广泛应用，并获得世界上几乎所有医疗机构推荐用于儿童和成年人流感的治疗和预防。WHO还推荐成员国储备奥司他韦，以应对季节性流感或流感大流行，被奉为“流感神药”。

　　曾年销60亿，神话能否继续?

　　公开资料显示，奥司他韦罗氏原研药“达菲”，于2002年获准在中国推出。2005年，H5N1禽流感全球暴发，世界各国订单大幅增加，罗氏制药产能供应不足，承压放开专利授权，上海医药子公司上海中西三维制药和东阳光子公司东阳光药先后获得该药在中国的专利授权许可。

　　如今，国内已有数十款奥司他韦仿制药获批上市，包括胶囊、干混悬剂和颗粒三种剂型。

　　东阳光药作为奥司他韦行业龙头，旗下“可威”曾一度占据国内90%的市场份额。2019年，可威系列产品实现营收59.34亿元，同比增长达163.42%。但2020年起，可威销量下滑。

　　2022年上半年奥司他韦恢复增长态势。据药智数据，2022上半年奥司他韦在国内样本医院销售额为11.97亿元，增速超过40%。

　　图片来源：药智数据

　　甲型流感常以流行形式出现,引起世界性流感大流行。且变异速度比乙型流感更快，基本上每一个流感季节都会产生新的毒株。根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，季节性流感每年的流行会导致全球约500 万例重症病例，以及29万～65万例呼吸道死亡。

　　本次甲流疫情抬头，奥司他韦销量有望继续增长。但随着市场竞争越来越激烈，再加上国家集采降价政策，奥司他韦销售额可能并不乐观。

　　目前，奥司他韦原料药国内市场仅东阳光药拥有批文，而奥司他韦制剂批准文号有43个，包括东阳光药、科伦药业、齐鲁制药、倍特药业、苏州二叶制药、博瑞医药、双鹭药业、一品红、石药欧意等近20家企业。

　　在此前结束的第七批国采中，市场份额最大者东阳光药报出0.99元/颗的最低中标价，远低于之前规定的最高零售价单粒6.45元，价格战已然打响。

　　新一代抗流感药已登场

　　另一方面，随着广泛使用，包含突变 NAs 尤其是 H274Y 点突变的几种变体甲型流感病毒表现出对NAs的耐受性。为了恢复对奥司他韦的敏感性，目前科学家已经设计了许多系列的奥司他韦类似物。比如通过引入强碱性片段、靶向额外的子袋以及通过修饰 OC 的 3-戊基充分利用 X 区来加强与 S2 相互作用的策略细节，或者靶向 NA 的 PROTAC 和联合疗法等。

　　同时，新一代抗流感病毒药物也在逐渐进入市场，并改变市场格局。

　　2021年4月，罗氏的玛巴洛沙韦“速福达”在中国获批上市，并在国内获批上市八个月后即被纳入国家医保目录。今年2月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示，玛巴洛沙韦干混悬剂的上市申请拟纳入优先审评，用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者，有望于近期在国内获批。玛巴洛沙韦是目前唯一获批的可单剂量口服的抗流感药物，也是近20年来FDA批准的第一款采用新的作用机制的抗流感新药，服用一次就能起效，可在24小时内发挥作用， 而奥司他韦通常需要72小时。值得一提的是，石药欧意的玛巴洛沙韦片仿制药于2022年10月获批上市。

　　另外，国内抗流感新药在研产品有众生睿创ZSP1273片及颗粒、珍宝岛药业/广州市恒诺康医药的注射用HNC042、青峰医药/银杏树的GP681、太景医药的核酸内切酶抑制剂TG-1000、征祥医药的抗流感新药ZX-7101A、安帝康生物的ADC189以及中国药科大学抗病毒1类新药黄芩素(天然药物衍生)等。其中进展最快的是众生睿创的ZSP1273片，目前处于Ⅲ期临床研究阶段。

　　一提起病毒，人们可能想到的是天花病毒、艾滋病毒、冠状病毒……实际上，流感病毒才是离我们最近的病毒，由它导致的流感我们大部分人都得过。

　　不同于普通感冒，流感是一种发病率和死亡率都很高的传染病，具有大流行和流行倾向。临床典型表现为突起畏寒、高热、头痛、全身酸痛、疲弱乏力等全身中毒症状，而呼吸道症状较轻。本病常呈自限性，病程一般为3～4天。婴幼儿、老年人、有心肺疾病及其他慢性疾病患者或免疫功能低下者可并发肺炎，预后较差。

　　但面对流感病毒也不必恐慌，我们要做的是保持健康、良好、积极的心态，加强防护，讲究卫生，科学饮食，注重锻炼，增强抵抗力;接种流感疫苗是预防感染的有力武器;同时也有有效的抗病毒药物可选择，例如奥司他韦等，可遵医嘱服用。

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