诺华重磅心衰药——ENTRESTO开发启示录

　　生物制药技术的发展与新剂型的研发，旨在为患者提供安全、有效、依从性好的药物，从而提高创新药品的竞争力。

　　在药物开发中，制剂学专业人士主要在药物的递送方式，设计和开发剂型，以及参与临床产品的生产发挥着作用。其中，研究和探究药物在不同固态条件下的转变以及对性质的影响一直是药剂学的工作内容之一。通过改变药物分子在固态中的排列，可以影响其理化性质，包括熔点、溶解度、溶出速度、物理和化学稳定性、机械性质，甚至影响临床效果，从而直接影响最终药品的质量。

　　近年来，利用晶体工程的方法结合两种药物来开发复方制剂已成为研究的热点之一，其商业化过程展现出巨大的发展潜力。本文将分析已上市的两种药物，分别是“诺欣妥-Entresto”和“SEGLENTIS”，探讨它们的开发历程以及临床表现。最后，我们将对这些成功案例进行简要总结，分析其成功的原因和启示。

　　重磅心衰药——ENTRESTO

　　诺华公司开发的药品ENTRESTO(诺欣妥)，是一种包衣片剂(见图1)。该药品于2015年获得美国FDA批准，并于2017年在中国上市。诺欣妥主要应用于成年人及一岁以上儿童的慢性心力衰竭长期治疗，即心脏虚弱，无法有效泵出足够血液以满足身体需要的疾病。

　　由于其巨大的临床需求，自上市以来取得了显著的销售业绩。仅在2022年，销售收入就达到46亿美元，今年上半年销售额29亿美元，较去年同期增长了超过30%，超过COSENTYX(可善挺)成为诺华公司收入最高的上市药物。

　　图1. 诺欣妥的上市片剂产品

　　图片来源：参考资料1

　　诺欣妥是一种固定剂量的复方制剂，其成分包括沙库巴曲和缬沙坦。

　　其中，缬沙坦是诺华公司已上市超过20年的经典药物，主要用于治疗心力衰竭，已被证实能显著降低心力衰竭患者的住院率。而沙库巴曲则是一种新药实体。其分子式通常表示为单钠沙库巴曲、二钠缬沙坦以及2.5个水分子(见图2)。通过晶体工程的方法，这一复合物结晶显著提高了缬沙坦的生物利用度。以26毫克、51毫克和103毫克的缬沙坦剂量，达到单独使用缬沙坦剂量为40毫克、80毫克和160毫克时的生物利用度。另外，沙库巴曲的口服绝对生物利用度也超过了60%。

　　图2. 诺欣妥的分子式

　　图片来源：参考资料2

　　在临床试验阶段，诺欣妥与经典药物依那普利进行了对比(关于为何不选择沙库巴曲和缬沙坦存在争议，在评审过程中也有争论)。评价指标包括心血管死亡或心力衰竭住院复合终点(21% vs 26%)，其次是心血管死亡发生率(13.3% vs 16.5%)和心力衰竭住院事件比例(12.8% vs 15.6%)，以及全因死亡率(17.0% vs 19.8%)。由于在临床表现上的出色表现，诺欣妥被纳入心力衰竭治疗指南的一线用药，并且商业保险公司也乐意为患者提供费用报销，从而在市场上表现出色。

　　鉴于巨大的商业利益，仿制药制造商自然希望能够成为首个仿制诺欣妥的厂商。然而，今年7月份，一家特拉华联邦法院的裁定认定诺欣妥的组合专利无效，这导致诺华公司正在寻求通过上诉来阻止仿制药的生产。此外，诺华还在声明中指出，已与几家仿制药生产商达成保密协议，允许他们在保密日期上市。在这种情况下，开发新的晶型和制剂变得尤为重要，相关的文献和专利中也有相关报道。

　　急性疼痛新药——SEGLENTIS

　　同样利用晶体工程开发复方制剂还有SEGLENTIS。

　　SEGLENTIS是由西班牙制药公司Esteve与英国制药公司Mundipharma合作开发的产品。该药品包含盐酸曲马多，一种阿片受体激动剂，以及塞来昔布，一种非甾体抗炎药。在其制备过程中，氯离子充当了桥接的作用，通过晶体工程的方法将这两种药物连接在一起(见图3)。SEGLENTIS适用于成人急性疼痛的管理，但疼痛程度必须严重到需要使用阿片类镇痛药物，且其他治疗方法不足以缓解。然而，考虑到适应症的限制，其临床需求可能并不会很高。

　　图3. SEGLENTIS药物晶体中分子的连接方式

　　图片来源：参考资料3

　　通过形成新的固体形态，这一复合物晶体在体外的溶出过程显示出改善了塞来昔布的溶解度和溶出速度，同时降低了曲马多的溶解度和溶出速度。然而，在健康人体内进行的药代动力学研究结果如图4所示，塞来昔布的生物利用度未见提高，但曲马多的生物利用度却有所降低。研究团队认为，提前达峰现象与塞来昔布溶出速度的增加密切相关。

　　图4. SEGLENTIS形成新的结晶后与混合物和单独使用曲马多和塞来昔布的比较

　　图片来源：参考资料3

　　SEGLENTIS的临床设计就比较实在。它与曲马多、塞来昔布还有安慰剂进行了对比。研究结果显示，有78.3%的SEGLENTIS受试者表示其镇痛效果很好，而在曲马多受试组为70.0%，塞来昔布组为59.7%，安慰剂组为48.3%。在不良反应方面，SEGLENTIS的比例为63.4%，与曲马多相同，略高于塞来昔布组的52.2%和安慰剂组的57.3%。综合而言，SEGLENTIS在提供比相应剂量的曲马多和塞来昔布更强的镇痛效果方面表现出色，并且在耐受性方面与曲马多相似。

　　虽然SEGLENTIS于2021年获得了FDA批准，但根据笔者的查询，尚未发现该药物被列入医保，也没有进入其他市场，且没有公开资料披露其销售情况。尽管在药物晶体领域，SEGLENTIS常被引用作为研究案例，但并未引起公众的广泛关注，这可能表明其销售情况并不理想。

　　通过分析这两种利用晶体工程改变药物药代动力学和药效的例子，我们可以清晰地看到组合药物在临床上的巨大潜力，以及针对特定适应症开发产品的必要性，选择临床对比药物和观察指标的重要性。同时，我们也可以确定利用晶体工程开发组合药物具有广阔的应用潜力。

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