Cancer Biol Med：揭示缺氧影响胰腺癌空间基因表达模式变化的分子机理

2021年8月18日 讯 /生物谷BIOON/ --癌细胞会进化出多种机制来支持其不受控制地生长，以固体组织肿瘤为例，肿瘤微环境对于决定癌细胞的命运至关重要，其是由肿瘤周围的细胞外组分和环境组分所组成；缺氧，或氧气供应水平减少，是多种实体瘤最常见的共同特征，其往往与癌症侵袭力增加、进展和药物耐受性密切相关，这或许使得癌症的治疗极具挑战性。胰腺导管腺癌（PDAC，pancreatic ductal adenocarcinoma）就是一种能很好地使用缺氧的实体瘤，同时其也是一种侵袭性的胰腺癌类型，也是引发癌症相关死亡的最常见原因，胰腺癌患者的预后往往较差。由于特定的基因表达往往会介导不同的特性，从而促进肿瘤生长，因此理解肿瘤内部的改变对于阐明PDAC发病机制的复杂性至关重要。尽管对肿瘤组织的传统测序研究能让研究人员更好地理解肿瘤的基因表达特性，但其并没有阐明肿瘤不同区域的空间差异性，即肿瘤内异质性（intratumoral heterogeneity），此外，研究人员也并不清楚缺氧对这种变化所产生的影响效应。

图片来源：http://www.cancerbiomed.org/index.php/cocr/article/view/1864

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Biology and Medicine上题为“Hypoxic microenvironment induced spatial transcriptome changes in pancreatic cancer”的研究报告中，来自中国天津医科大学等机构的科学家们通过研究深入理解了PDAC中缺氧所诱导的基因表达的改变，文章中，研究人员利用“空间转录组学”（spatial transcriptomics）技术对肿瘤中每个单一的区域进行了测序研究。由于缺少有效的疗法，很多PDAC患者最终都会该病，而疗法所诱导的缺氧也会诱发癌细胞发生有害变化，然而，截至目前为止，研究人员并未深入研究这些改变的空间分布情况。

这篇研究报告中，研究人员首先通过在动物的缺血后肢（包括缺乏血液供应从而导致缺氧状态）中移植了人类的PDAC组织，从而开发出了一种异种移植的小鼠模型，随后对小鼠体内的肿瘤收货并切成不同切片，从而对应肿瘤中的不同区域。紧接着，研究人员将这些切片进行处理并吸附到含有特殊核苷酸探针的捕获区域，这些探针针对不同的基因和互补区域具有一定的特异性。研究者将这些切片在反应室中进一步孵育，从而放大并制备测序文库。下一步，研究者利用RNA测序技术来识别分离自缺氧肿瘤组织和对照组织中的不同水平的基因表达模式，基于此前文献中所报道的基因功能，研究人员将获得的数据在缺氧组和对照组中隔离成特定的群组。

有意思的是，与缺氧亚组相比，参与细胞周期、增殖和转移的基因在对照亚组中都发生了上调，而从肿瘤侵袭前沿分离出的优势缺氧亚群则与这些特征直接相关，此外还与一些和压力反应、代谢和正常胰腺功能相关的基因也存在一定关联。值得注意的是，缺氧相关基因的表达在各个亚群中是可变的，这就凸显出了其与特定癌症相关特性的关联；这或许表明，在缺氧条件下，癌细胞的某些亚群会继续生存，且对缺氧压力具有一定的可塑性。

缺氧状态如何影响胰腺癌中基因表达模式的区域差异。

图片来源：Cancer Biology & Medicine

研究人员还通过将基因表达模式与患者的预后关联起来，进一步验证了研究结果的临床意义，缺氧基因的表达模式的确与患者预后较差直接相关；研究者还发现，PI3K信号通路或许参与到了最具侵袭性的缺氧亚群中，因此，具有该亚组基因特性的肿瘤或许会对PI3K抑制剂疗法产生明显的反应。研究者Jihui Hao等人在描述本文研究结果的临床意义上表示，本文研究结果结合了PDAC的组织学和转录组学变异特性，揭示了胰腺癌疗法中药物耐受性发生的机制以及一些潜在的治疗性靶点。

综上，本文研究强调了缺氧在PDAC的肿瘤内异质性中扮演着关键角色，同时阐明了PDAC的空间分子变化，而理解PDACs的分子图谱或有望帮助未来设计出新型的胰腺癌靶向性疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Huizhi Sun, et al.Hypoxic microenvironment induced spatial transcriptome changes in pancreatic cancer, Cancer Biology and Medicine (2021). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2021.0158