Science：发现lncRNA HULC调节苯丙氨酸代谢，HULC模拟物有望治疗苯丙酮尿症

2021年8月6日讯/生物谷BIOON/---苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）及其较温和的变体高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia, HPA）是遗传性代谢疾病，其特点是无法将氨基酸苯丙氨酸转化为酪氨酸。这些疾病在婴儿中的发病率大约为1/10000，其中的大多数婴儿的PAH基因发生了突变。未经治疗的PKU可导致大脑损伤、智力障碍、癫痫发作和行为或精神障碍。然而，唯一的治疗方法是蛋白限制饮食和/或补充一种称为BH4的PAH辅因子。

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种关键的新因子，可以调节苯丙氨酸代谢，因而可预防PKU。这一发现还为开发对某些PKU患者有效的新疗法提供了一条可能的途径。相关研究结果发表在2021年8月6日的Science期刊上，论文标题为“A noncoding RNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice”。

这项研究表明长非编码RNA（lncRNA）HULC直接调节着代谢酶苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）。在模型系统中，这种lncRNA的缺失导致了过量的苯丙氨酸和与PKU有关的症状，而使用HULC的合成模拟物则恢复了PAH的活性并降低了苯丙氨酸水平。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学副教授Liuqing Yang博士说，“人们越来越重视lncRNA在各种人类疾病中的作用，但这是首次发现一种与PKU有关的lncRNA。我们的研究不仅表明HULC在PKU中起着非常重要的作用，而且我们可能能够将这一发现用于为迫切需要的PKU患者开发新的治疗方法。”

lncRNA是RNA的一种形式，不编码蛋白质，但在细胞内发挥各种调节作用。这些作者对识别具有重要生物功能的lncRNA感兴趣，他们开始了这项研究，对生命早期和成年后在各种器官中表达的lncRNA进行分析。

这些作者发现HULC和它的小鼠对等物Pair在成年肝脏中高度表达。在假设这种lncRNA可能作为一种肿瘤抑制因子之后，他们在小鼠模型中通过遗传方法剔除了Pair。然而，Pair基因敲除小鼠没有患上肝癌，反而出现了与PKU一致的代谢症状。经进一步研究，他们证实Pair基因敲除小鼠的苯丙氨酸水平过高。生化研究表明，Pair和HULC都直接与PAH酶结合，增强其将苯丙氨酸转化为酪氨酸的能力。

mRNA前体的发夹环。突出显示的是碱基（绿色）和核糖磷酸骨架（蓝色）。请注意，这是一条可以自我折叠的单链RNA。图片来自Vossman/ Wikipedia。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心分子与细胞肿瘤学副教授Chunru Lin博士说，“人们早就知道PAH受变构因子的调节，但是在此之前我们还不知道这些因子是什么。这代表了首次发现了调节PAH的非底物因子。HULC的合成模拟物在体外能够部分恢复17种不同PAH突变体中13种的酶活性，其中这17种突变体代表了PKU中最常见的一些突变。”

这项研究中使用的lncRNA模拟物是合成的核苷酸，设计得更稳定，靶向肝脏中的PAH。为了进一步研究这种方法作为一种可能的治疗策略，这些作者构建出一种携带PAH中最常见突变的PKU小鼠模型。HULC模拟物改善了苯丙氨酸的代谢，其证据是苯丙氨酸水平的持续降低。

基于这些结果，这些作者预计，HULC模拟物可能是治疗lncRNA以及PAH酶发生突变的患者的有用策略。在与法国南锡大学医院先天性代谢错误参考中心的专家合作下，他们正在努力确定HULC突变在PKU患者中的发生率，这可能是该疾病的另一个原因。

这些作者还在进行更多的实验室研究，以推动HULC模拟物走向未来的临床研究，以便评估其安全性和有效性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：Yajuan Li et al. A noncoding RNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4991.Rotem Ben-Tov Perry et al. Therapy based on functional RNA elements. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj7969.