新型癌症组合性疗法研究进展！

随着科学家们在癌症疗法领域研究的渗入，不断有新型癌症组合性疗法被开发，本文中，小编就对近期科学家们在该领域的研究进展进行整理，分享给大家！

索拉非尼和EGFR抑制剂吉非替尼在体外对肝癌细胞没有协同作用。

图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03741-7。

【1】Nature：中荷科学家联手揭示乐伐替尼和吉非替尼组合治疗可克服肝癌对乐伐替尼的耐药性

doi：10.1038/s41586-021-03741-7

肝癌是全世界最常见的癌症类型之一，在中国尤其常见。肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌有关的死亡有一半发生在中国。在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆外科医院和荷兰癌症研究所的研究人员通过进行针对激酶组（kinome）的CRISPR/Cas9基因筛选，发现如果将一种肝癌药物乐伐替尼（lenvatinib）与第二种药物联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。

越来越多的癌症药物---所谓的靶向药物---抑制了癌细胞中DNA错误的影响。不幸的是，癌细胞往往对这些药物产生抵抗力（即耐药性）。然后它们继续通过细胞内的另一种信号途径进行分裂。这些作者通过使用CRISPR/Cas9等遗传技术逐一阻断所有途径，暴露了癌细胞中的这些途径。

Bernards在2021年首次发现了其中的一条途径。他想知道为什么一种特定的药物对特定类型的难治性结肠癌毫无作用，而对携带完全相同的DNA突变的黑色素瘤却效果良好。他随后发现，将第一种药物与第二种药物结合起来可以阻断这一途径，这是一个革命性的发现，它导致了一种延长生命的组合疗法，现在已在全球范围内使用。它还导致人们寻找其他替代信号途径以及针对其他类型癌症的新组合疗法。

【2】Nat Cancer：一种新型组合性疗法或有望帮助治疗急性髓性白血病

doi：10.1038/s43018-021-00177-w

侵袭性对疗法耐药的难治性急性髓性白血病（AML）患者的预后结果往往较差。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Combined inhibition of XIAP and BCL2 drives maximal therapeutic efficacy in genetically diverse aggressive acute myeloid leukemia”的研究报告中，来自日本理化学研究所等机构的科学家们通过研究对白血病细胞进行详细的分析开发出了一种新型药物组合或能帮助潜在治疗急性髓性白血病。

急性髓性白血病是一种骨髓和血液的癌症，如果不进行治疗的话患者的病情就会快速发展并在数周或数月内导致患者死亡；尽管治疗该疾病有多种疗法，但目前针对这种侵袭性且对疗法耐受性的急性髓性白血病的临床效果仍然不佳。为了寻找攻击这种疾病的新方法，本文中，研究人员将正常血液干细胞中的基因表达特征与急性髓性白血病患者机体的白血病起始细胞中的基因表达情况进行了对比，研究者Ishikawa解释道，通过检查个别患者机体中所存在的突变，我们或许能为临床医生提供相关信息来告知其哪些分子能被靶向作用来消除白血病细胞。

随后研究人员分析了126名患者的样本，这些患者均来自预后不佳的病例，结果他们发现了多种参与细胞存活和增殖的通路，相比非癌变对照组而言，这些通路在急性髓性白血病患者体内细胞中的基因表现较为活跃，这就表明，在大多数急性髓性白血病患者中，常见的信号通路和调节性网络或能被治疗性靶向作用，即使该疾病的特定遗传基础在不同患者中并不相同。

【3】2021ASCO：新型组合性免疫疗法或有望治疗黑色素瘤及其它人类癌症！

新闻阅读：New immunotherapy drug effective for melanoma， other cancers

近日，在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自澳大利亚悉尼大学的研究人员将会公布其RELATIVITY-047试验研究结果，该临床试验中，研究人员发现，一种新型的免疫检查点抑制剂或能有效帮助挽救恶性黑色素瘤患者的生命，这一突破性研究或有望扩展到其它癌症类型的研究中去。

Relatlimab是首个能靶向作用LAG-3的免疫疗法，LAG-3在是免疫细胞中的一种特殊蛋白，其能重新振作并增强机体的抗肿瘤能力。能靶向作用CTLA-4和PD-1蛋白的免疫检查点抑制剂在过去7年里彻底改变了恶性黑色素瘤的治疗，这些疗法当组合使用时能发挥最大的效用，但与此同时也会增加其疗法毒性；大约50%的患者对这些疗法要么没有反应，要么就会产生耐受性，因此开发新型疗法就显得尤为重要了。

研究者Georgina Long AO表示，靶向作用LAG-3蛋白的relatlimab疗法的成功试验使其成为了一种拯救所有黑色素瘤患者的关键新型武器；这种药物能为研究人员提供第三种免疫检查点抑制剂从而被添加到治疗混合制剂中，这或许就是全球各地黑色素瘤患者生存与否的区别了。免疫疗法能通过利用宿主机体自身的免疫系统来抵御癌细胞，而拥有第三种免疫检查点抑制剂意味着研究人烟能在拯救50%对当前疗法无反应的恶性黑色素瘤患者方面取得巨大进展。

鲁索替尼和标准疗法药物组合在治疗CRLF2重排的Ph样ALL上的组合性疗效。

图片来源：Bӧhm, J.W., et al. Leukemia (2021). doi：10.1038/s41375-021-01248-8

【4】Leukemia：新型药物组合或有望有效治疗高风险的白血病

doi：10.1038/s41375-021-01248-8

费城染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph样ALL）是一种高风险的白血病亚型，其复发率高且患者预后较差；影响JAK-STAT信号通路组分的激活性突变发生在大多数Ph样ALL病例中，JAK抑制剂的使用代表了一种潜在的Ph样ALL治疗性手段，尽管研究人员发现，CRLF2重排的Ph样ALL在临床前对单一制剂JAK抑制剂的反应较差。日前，一篇发表在国际杂志Leukemia上题为“Combination efficacy of ruxolitinib with standard-of-care drugs in CRLF2-rearranged Ph-like acute lymphoblastic leukemia”的研究报告中，来自新南威尔士大学儿童癌症研究中心等机构的科学家们通过研究或有望开发出治疗Ph样ALL的新型疗法。

Ph样ALL不断恶性进展且经常会对标准疗法产生一定的耐受性；当使用单一制剂治疗时，携带名为CRLF2r遗传突变的Ph样ALL患者对激酶抑制剂的反应往往较差，于是研究人员一直在调查分析当激酶抑制剂与其它制剂联合使用时是否能够更加有效发挥治疗疾病的作用。

文章中，研究人员测试了5000多种药物与激酶抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）的组合，结果发现，鲁索替尼能与多种常用的抗癌药物协同作用，其中最有效的药物是糖皮质激素、拓扑异构酶I和II抑制剂、微管靶向药和抗代谢药物等。Richard Lock教授表示，目前我们迫切需要开发治疗高风险ALL的新型疗法，本文研究结果给了我们很大谷物，目前我们正在开发一种有效的方法来治疗某些癌症患儿。

【5】Front Immunol：一种新型的抗体-药物组合性策略或有望帮助治疗白血病等多种人类癌症

doi：10.3389/fimmu.2021.618081

由于造血祖细胞能够供应大量血细胞，针对造血祖细胞的治疗性策略对于消除不想要的血细胞（比如白细胞和引发疾病的免疫细胞）往往能产生潜在的好处；然而，由于其拥有多能性，因此靶向作用这些细胞或会损害多种细胞系的产生，并导致严重的副作用，比如贫血及增加机体对感染的易感性；为了最大限度地减少这些副作用，研究人员就需要识别出能够产生特定细胞系的单潜能祖细胞，单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞在炎性疾病和肿瘤发生过程中扮演着非常关键的角色。

慢性粒单核细胞白血病(CMML，chronic myelomonocytic leukemia)是一种因单核细胞及其祖细胞过量产生而诱发的一种恶性血液肿瘤，其通常是由造血干祖细胞（HSPCs）的基因突变发展而来；白血病实际上是一种骨髓中造血细胞所诱发的癌症类型。近日，一篇刊登在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“An Antibody-Drug Conjugate That Selectively Targets Human Monocyte Progenitors for Anti-Cancer Therapy”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究描述了一种能抵御慢性粒单核细胞白血病的巧妙策略，即开发出了一种新型抗体-药物偶联物（ADC，antibody-drug conjugate），其中包含有与抗体相连接的毒性药物负荷，这种新型策略能够选择性地靶向作用特殊的细胞系，从而从源头阻断恶性细胞的增殖。

【6】Science子刊：联合使用低剂量放疗和免疫治疗可根除小鼠体内的转移性癌症

doi：10.1126/scitranslmed.abb3631

更多并不一定意味着更好，比如在癌症治疗中。在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学医学院和威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现组合使用靶向放射性核素疗法（targeted radionuclide therapy）和免疫疗法能够显著提高小鼠体内转移性癌症的根除率，即便在放疗剂量太低而无法彻底摧毁癌症的情况下，也是如此。相关研究结果发表在2021年7月14日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade”。

研究者Ravi Patel医学博士说，“我们很兴奋---在如此低的放射剂量下，我们没有想到反应会如此积极。在临床试验中，我们倾向于使用最大耐受剂量，我们的想法是，放疗可以杀死癌症，我们给的剂量越多越好。但在这项研究中，我们的概念是不同的---我们不是要用放疗来摧毁肿瘤。我们试图触发免疫系统来杀死癌症。”

免疫疗法通过帮助患者的免疫系统对抗癌症，彻底引发了癌症治疗变革。但是一些患者对目前的免疫疗法产生了抵抗性，还有一些患者的癌症是免疫性“冷”的肿瘤，它们逃避或抑制了患者对所患癌症的免疫反应。在这些情况下，肿瘤学家已发现，体外放射治疗（external beam radiotherapy， EBRT）---将患者置于精心校准的机器中，将一束放射线直接对准他们的肿瘤---可以帮助将“冷”的或者说抵抗抗性的肿瘤变成“热”肿瘤，使免疫疗法的治疗效果更好。

在基于TMZ的化疗期间EZH2在癌症干细胞腔室中的表达会增加。

图片来源：Jack M Shireman,et al., Brain (2021). doi：10.1093/brain/awab020

【7】Brain：一种免疫抑制性药物联合化疗手段或能有效治疗胶质母细胞瘤

doi：10.1093/brain/awab020

胶质母细胞瘤是一种原发性脑癌，其复发率近乎100%，当这种癌症复发时，肿瘤就会对所有常规疗法产生耐受性，正因为如此，胶质母细胞瘤患者的5年存活率极低；引发这种高复发率的主要驱动因素就是胶质母细胞瘤细胞能适应肿瘤微环境中复杂的变化。近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“De novo purine biosynthesis is a major driver of chemoresistance in glioblastoma”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种用于预防器官移植患者排斥反应的药物或能帮助降低胶质母细胞瘤的化疗耐受性。

研究者表示，这种药物能预防胶质母细胞瘤利用分子可塑性来躲避化学疗法的攻击，目前他们正在研究试图将本文研究成果转化到临床应用中去。Atique Ahmed教授说道，这些癌细胞拥有较强的适应性，而且这也是其能抵御当前疗法的原因之一；目前我们正在对已经批准的药物进行重新定向，并在加速临床应用。胶质母细胞患者通常在诊断后预期寿命很短，而且目前的标准护理手段包括手术切除病灶和放化疗等。治疗胶质母细胞瘤最有效的化疗药物是替莫唑胺(temozolomide)，其能破坏癌细胞中的嘌呤分子，而嘌呤对于DNA的合成必不可少，因此试图利用“坏”嘌呤的细胞最终就会发生死亡。据研究者介绍，胶质母细胞瘤具有较强的适应性，这或许就能使其积累对疗法的耐受性。

研究者发现，胶质母细胞瘤细胞能够基于其微环境而在分子水平上获得不同的形式和形状，一旦其获得耐受性，癌细胞就会复发而且极具侵袭性和攻击性。本文研究中，研究者Ahmed及其同事分析了利用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤的表观遗传学特性，结果发现在疗法治疗期间有些特殊基因能被调节，其中一种能被调节的基因就是ARL13B，该基因因其在纤毛中的作用而著名，在这种情况下，该基因就能帮助癌细胞处理自身的嘌呤，并阻断受污染的嘌呤伤害癌细胞。

【8】PNAS：雌激素受体激动剂或能联合雄激素剥夺疗法有效治疗难治性前列腺癌

doi：10.1073/pnas.2011269118

前列腺癌是男性第二大高发癌症，也是引发男性癌症死亡的第五大原因，2018年全球就有130万新发病例以及359，000例死亡病例；雄激素剥夺疗法（ADT， Androgen deprivation therapy）是针对晚期或转移性前列腺癌（pCa）的标准化治疗手段，ADT是利用促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂来诱发男性机体实现化学去势。尽管ADT短期内治疗非常有效，但三分之一的前列腺癌仍然会对该疗法产生一定的耐受性，这种现象被称之为去势难治性前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate cancer），这一机制要么会恢复雄激素受体的信号活性，要么就会促进雄激素的独立性。

雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）能靶向作用肾上腺来抑制肾上腺和肿瘤自身内部中脱氢表雄酮(DHEA，dehydroepian-drosterone )的合成，同时恩杂鲁胺（Enzalutamide）又能作为雄激素受体的阻断剂；然而，尽管这些疗法都能够增加致死性前列腺癌患者的生存率，但其有效性往往是暂时的，因此研究人员就迫切需要寻找针对前列腺癌的新型药物作用靶点。日前，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Estrogen receptor β and treatment with a phytoestrogen are associated with inhibition of nuclear translocation of EGFR in the prostate”的研究报告中，来自休斯顿大学等机构的科学家们通过研究发现，雌激素受体β(ERβ，estrogen receptorβ)激动剂或能联合ADT作为一种新型有效的前列腺癌治疗性手段。

图片来源：CC0 Public Domain

【9】NEJM：重磅！一种新型安全有效的口服组合性疗法有望根治子宫肌瘤！

doi：10.1056/NEJMoa2008283

子宫肌瘤（uterine fibroids）是育龄妇女，特别是有色人种女性经期大量出血及疼痛的常见原因；据统计，仅在美国每年就有340亿美元的医疗费用与治疗女性子宫肌瘤相关，目前治疗子宫肌瘤除了手术外几乎没有其它更好的治疗选择。近日，一篇刊登在国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中，来自芝加哥大学医学中心等机构的科学家们通过研究开发了一种日常的口服药物组合疗法，其或能可靠、安全且有效地用于子宫肌瘤的长期治疗；这种新型疗法或填补了长期以来子宫肌瘤除了手术治疗外疗法的空白。

此前研究人员进行了一项3期临床试验来分析这种组合性疗法relugolix的作用效果，这种GnRH拮抗剂药物疗法能够抑制女性机体中雌激素和孕激素的产生，这两种激素会诱发子宫肌瘤的生长；当剔除这两种激素后，患者的疾病症状会得到显著改善。然而，此前研究结果证实，仅利用relugolix或会诱发患者出现一系列因雌激素缺失所诱发的更年期症状，比如潮热、盗汗、骨密度下降等。

【10】Gastroenterology：在疾病早期阶段应用免疫疗法和化疗组合性疗法或能更有效地治疗胃癌患者

doi：10.1053/j.gastro.2020.10.036

日前，一项刊登在国际杂志Gastroenterology上的研究报告中，来自哥伦比亚大学Irving医学中心等机构的科学家们通过对小鼠进行研究表明，在疾病早期阶段，将免疫疗法与标准化疗相结合或能更加有效地治疗胃癌。

研究者Woosook Kim说道，晚期胃癌患者的治疗选择往往非常有限，很多胃癌患者并不适合利用手术切除的方式进行治疗，而患者对放疗或化疗治疗的反应率又较低；许多类型癌症会表达出特殊蛋白来抑制宿主机体免疫细胞对肿瘤的攻击作用，而免疫疗法能阻断这些特殊蛋白的功能，从而释放免疫细胞的功能；能阻断PD1和PDL1蛋白的免疫疗法被批准用来治疗晚期胃癌患者，而这种免疫疗法也能作为继化疗后的二线或三线治疗手段，但患者的反应率往往较低；为了更好地理解为何免疫疗法并不能有效治疗恶性胃癌，研究人员通过对胃癌小鼠模型进行研究密切观察了小鼠机体肿瘤周围的微环境特性。

他们发现，晚期胃癌小鼠机体中存在大量髓系来源抑制细胞(MDSCs，myeloid-derived suppressor cells)，其能够表达PDL1蛋白，而这似乎能帮助癌细胞有效击败免疫疗法的攻击；当给予恶性肿瘤小鼠免疫疗法进行治疗时，癌症或许并不会受到影响，而在肿瘤形成以及MDSCs积累之前，在小鼠疾病早期阶段应用免疫疗法或许能有效减缓癌症的进展，同时将免疫疗法与标准化疗结合或能促进肿瘤萎缩，因为化疗手段能杀灭很多MDSCs。（生物谷Bioon.com）

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