p53靶点新药！eprenetapopt+阿扎胞苷治疗TP53突变型骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML)：疗效显著!

2021年07月22日讯 /生物谷BIOON/ --Aprea Therapeutics公司近日公布了一项2期临床试验的阳性结果，该试验正在评估eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷（AZA）用于TP53突变型骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓性白血病（AML）患者移植后维持治疗的疗效和安全性。

eprenetapopt是一种小分子药物，已被证明能够将突变和失活的p53蛋白恢复成野生型p53的构象和功能，将其重新激活，从而诱导人类癌细胞的程序性细胞死亡。

在入组该试验的33例患者中，移植后1年的无复发生存（RFS）率为58%，中位RFS时间为12.1个月。移植后1年的总生存（OS）率为79%，中位OS时间为19.3个月。先前评估TP53突变型MDS和AML患者移植后结局的多项临床试验，报告的移植后1年RFS率约为30%、中位OS时间约为5-8个月。该项试验中，患者对eprenepopt和阿扎胞苷移植后方案的耐受性良好。

Aprea公司计划在2021年下半年与美国FDA讨论这项2期临床试验的数据，并期望在未来的科学或医学会议上公布数据。试验研究员、美国H Lee Moffitt癌症中心和研究所Asmita Mishra表示：“eprenetapopt和阿扎胞苷用于TP53突变型MDS和AML患者移植后维持治疗的RFS和OS数据令人难以置信的兴奋。尽管移植是目前治疗TP53突变型MDS和AML患者的唯一潜在治疗方法，但在目前的治疗标准下，复发的风险仍然很高，移植后中位OS非常有限，仅为8个月或更短。如果获得批准，将eprenetapopt和阿扎胞苷方案用于移植后维持治疗可能代表一种新的治疗范式，有意义地改善治疗选择有限的患者的结局。”

APR-426分子结构式（图片来源：selleck.cn）

MDS是一种造血干细胞恶性肿瘤，骨髓不能产生足够数量的健康血细胞。大约30-40%的MDS患者会进展为急性髓性白血病（AML），p53肿瘤抑制蛋白的突变被认为可直接导致疾病进展。p53突变存在于高达20%的MDS和AML患者中，并与总体预后不良相关。目前，还没有专门针对TP53突变型MDS或AML患者的批准疗法。

AML最常见的成人白血病类型，在60岁及以上人群中具有最高的发病率。该病的特点是异常的、不成熟的白细胞增殖，损害正常血细胞的生成。AML可能是新发的，也可能是继发于其他血液系统疾病的进展，或者是由于化疗或放疗治疗不同的既往恶性肿瘤所致。继发性AML的预后比新发AML更差。TP53突变与不良总体预后相关，约20%新诊断的AML患者、30%以上的治疗相关AML患者、70-80%的复杂核型患者发生TP53突变。

p53抑癌基因是人类肿瘤中最常见的突变基因，约占人类肿瘤的50%。这些突变通常与抗肿瘤药物的耐药性和较差的总体生存相关，代表了癌症治疗中未得到满足的重大医疗需求。

eprenetapopt作用机制

eprenetapopt（APR-246）是一种小分子，能够恢复突变型p53的活性，并诱导细胞凋亡。eprenetapopt是一种前体药物，能够转化为活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），这是一种Michael受体，通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能。eprenetapopt已显示出对突变的和失活的p53蛋白的重新激活，从而诱导人类癌细胞程序性死亡。

eprenetapopt已在多种实体癌和血液癌中观察到了临床前抗肿瘤活性，包括MDS、AML和卵巢癌等。此外，eprenetapopt已观察到与传统的抗癌药物（如化疗）以及与较新的基于机制的抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂都有很强的协同作用。

除临床前试验外，已完成的一项1/2期临床项目，证实eprenetapopt在TP53基因突变的恶性血液病和实体瘤中具有良好的安全性、以及生物学和确认的临床反应。eprenetapopt联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗TP53突变MDS的关键3期临床试验已经完成，但未能达到完全缓解率（ORR）主要统计学终点。eprenetapopt联合venetoclax（维奈克拉）和阿扎胞苷（AZA）一线治疗TP53突变型AML的1/2期临床试验达到了完全缓解率（CRR）主要疗效终点。目前，eprenetapopt治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的其他临床试验正在进行中。

在美国，FDA已授予eprenetapopt治疗MDS的突破性药物资格（BTD）、孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）。此外，FDA还授予了eprenetapopt治疗AML的ODD和FTD。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）也授予了eprenetapopt治疗MDS、AML的孤儿药资格。

除了eprenetapopt之外，Aprea公司还有一款药物APR-548，这是一种新一代小分子p53再激活剂，在TP53突变癌细胞系中表现出高口服生物利用度，与eprenetapopt相比具有增强的效力，并且在口服给药荷瘤小鼠后表现出抑制体内肿瘤生长。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Aprea Therapeutics Announces Positive Results from Phase 2 Trial of Eprenetapopt + Azacitidine for Post-Transplant Maintenance Therapy in TP53 Mutant MDS and AML