Cancer Discov：为何相同的突变会引发不同类型的癌症？

2021年7月22日 讯 /生物谷BIOON/ --胆管癌（Biliary tract cancer）是人类最致命的恶性肿瘤之一，目前临床上急需开发出新型治疗手段；患者较差的预后与日益增长的疾病发病率和该病分子基础的相关基本知识的缺乏联系在一起，那么为何某些基因的突变仅会在机体的特定器官中引起癌症呢？近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Genetic screens identify a context-specific PI3K/p27Kip1 node driving extrahepatic biliary cancer”的研究报告中，来自慕尼黑工业大学等机构的科学家们通过研究发现，源于不同器官的细胞对癌症驱动子的激活性突变会产生不同的敏感性，胰腺或胆管前体细胞中相同的突变会导致根本不同的结果。研究人员首次表明，组织特异性的遗传互作是胆汁和胰腺上皮细胞对致癌基因转化的不同敏感性的原因，而这些新发现对于后期科学家们开发更精准化的疗法提供了新的思路和希望。

图片来源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/07/14/2159-8290.CD-21-0209

在过去几十年里，胰腺癌和胆管癌的治疗并没有太大进展，至今仍然缺乏有效的靶向性疗法；大约仅有10%的患者能够存活5年时间。研究者表示，为了发现新型疗法来改善患者的预后，非常有必要理解基础的遗传网络和相互作用是如何以组织特异性的方式来驱动肿瘤发生的，这或许有望未来帮助开发高精准性的分子干预措施。文章中，研究人员分析了小鼠胆管癌和胰腺癌的进展，他们将正常的癌基因PIK3CA和KRAS替换为患有与人类癌症相同的突变版本，肝外胆管和胰腺共同前体细胞中这些癌基因的表达就会导致小鼠出现不同的结果；携带突变PI3K基因的小鼠主要会发展为胆管癌，而携带KRAS基因突变的小鼠则主要会发展为胰腺癌。

这似乎让研究人员出乎意料，因为这些基因在人类两种癌症中都会发生突变，随后的分析结果发现了不同类型组织对致癌转化的不同敏感性所依据的基本遗传过程。研究者Chiara Falcomata说道，我们的研究结果朝着解决肿瘤学中最大谜团之一迈出了重要一步，那么为何特定基因的改变仅会在特定器官中诱发癌症呢？研究人员通过对小鼠进行研究揭示了基因之间如何合作从而在不同器官中诱发癌症；同时研究者还识别出了主要的参与者，以及其在肿瘤进展过程中发生的顺序，其能将正常细胞转变为有威胁的细胞，诸如此类研究过程或有望帮助科学家们寻找开发新型疗法的潜在靶点。

癌细胞周围的杀伤性T细胞。

图片来源：NIH

在小鼠机体中，研究人员发现了一种逐步改变的遗传过程，其会驱动这些癌症类型的进展，一些合作的遗传性事件则会过度激活PI3K信号通路，从而使其转变为癌症；而其它事件则会干扰调节子蛋白，从而使其失去抑制癌症进展的能力。研究者Gunter Schneider教授表示，理解不同癌症类型中的遗传突变或能指导未来开发更精准性的治疗性决策；我们在小鼠中设计的特定基因改变的能力或能帮助研究癌症基因的功能，并且能建立特定的癌症亚型模型；诸如此类模型对于在进入临床试验前检测抗癌药物意义重大。

研究者所展示的是，癌基因的功能是不同的，这取决于组织的类型以及其它哪些基因会被改变；这些癌基因需要劫持特定组织中内在的信号网络来促进癌症进展；有意思的是，诸如此类网络仅存在于特定的组织类型中，其能使其更容易发生癌症。本文而研究发现对于开发治疗性干预措施意义重大；关于多种组织特异性的遗传突变驱动癌症进展的概念表明，没有一个单一基因能帮助预测癌症对特定疗法的反应；未来，研究人员将会从机制上理解治疗反应和抵抗力的组织特异性决定因素，从而使得医学治疗达到一个新的水平。综上，本文研究结果揭示了PI3K信号、组织特异性的肿瘤抑制屏障和肝外胆管癌的发病机制之间的关联，同时研究人员提出了一种新型自生肝外胆管癌的遗传模型以及驱动这种高度致死性肿瘤亚型的基因。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chiara Falcomata, Stefanie Barthel, Angelika Ulrich, et al. Genetic screens identify a context-specific PI3K/p27Kip1 node driving extrahepatic biliary cancer, Cancer Discovery (2021). DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-0209