科学家们在抗体疗法研究领域取得的最新进展！

近年来，科学家们在抗体疗法研究领域取得了长足的进步，本文中，小编就对近期该研究领域的重要研究成果进行整理，与大家一起学习！

图片来源：Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.05.001

【1】Cell：抗体疗法有望治疗克里米亚-刚果出血热病毒感染

doi：10.1016/j.cell.2021.05.001

克里米亚-刚果出血热病毒（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus， CCHFV）由蜱虫携带，可杀死高达60%的人类感染者。作为一个国际联盟的一部分，来自美国陆军传染病医学研究所的研究人员开发并测试了一种基于抗体的疗法来治疗CCHFV感染。相关研究结果发表在2021年6月24日的Cell期刊上，论文标题为“Protective neutralizing antibodies from human survivors of Crimean-Congo hemorrhagic fever”。

通过使用疾病幸存者捐赠的血液样本，这些作者表征了人类对天然的CCHFV感染作出的免疫反应。他们能够鉴定出几种靶向病毒糖蛋白---一种在疾病发展中起关键作用的病毒成分---的强效中和抗体。这些中和抗体中的几种，在病毒暴露前单独或联合给药，可保护小鼠免受CCHFV感染。为了治疗已经被感染的小鼠，这些作者构建出“双特异性”抗体，其中这些双特异性抗体将效力与结合到CCHFV糖蛋白上的两个独立位点的能力结合起来。作为这些双特异性抗体中的一种，DVD-121-801只需在活病毒挑战24小时后进行单剂量注射，就能抑制小鼠的CCHFV感染。

【2】Nature：开发出有望治疗先天性肌无力症的新型抗体疗法

doi：10.1038/s41586-021-03672-3

先天性肌无力症(CM，congenital myasthenia)是一种毁灭性的神经肌肉疾病，而衔接蛋白DOK7的突变是引发CM的主要原因，DOK7对于形成和维持神经肌肉突触至关重要；最常见的致病性突变（DOK71124_1127重复）会截断DOK7，从而导致两个酪氨酸残基的缺失，这些残基能被磷酸化修饰并会招募CRK蛋白，而CRK蛋白则对于在突触处锚定乙酰胆碱受体至关重要。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型抗体疗法，该疗法或有望将年轻小鼠从CM中解救出来，而且还能逆转成年小鼠疾病的复发。文章中，研究人员揭示了引发CM病因的新细节，同时也为更好地开发并指导更具靶向性抗体疗法提供了新的思路和研究基础。

在当前研究中，患有CM的小鼠并不能产生神经-肌肉连接（突触），从而触发运动所需要的肌肉收缩，比如呼吸作用等，因此患病小鼠在出生后不久就会死亡；而患有CM的人类婴儿往往能存活下来，但却会面临严重的终生肌无力，而目前为数不多的疗法仅能用来部分缓解患者的症状。研究者Steven J. Burden表示，据我们所知，本文研究首次通过靶向性疗法完全治疗了一种先天性缺陷症，即通过利用一种促进突变基因下游蛋白质活性的抗体来恢复突触的形成。虽然这一策略能直接适应于本文所研究的神经肌肉疾病患病对象，但相关研究结果表明，对于诸如ALS（肌萎缩性侧所硬化症）等更为常见的疾病而言，或许也能应用类似的疗法进行治疗。

【3】iScience：科学家有望设计出抑制肿瘤生长的新型抗体疗法

doi：10.1016/j.isci.2021.102417

CD146是一种粘附分子，其在血管生成、癌症转移和机体免疫反应过程中扮演着非常关键的角色；CD146经常会以一种单体或二聚体的形式存在于细胞表面；AA98则是一种能与CD146分子结合的单克隆抗体，其能“废除”CD146介导的信号通路的激活作用并能展示出对肿瘤生长的抑制效应，然而，目前研究人员并不清楚AA98是如何抑制CD146的功能的。近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Structure basis for AA98 inhibition on the activation of endothelial cells mediated by CD146”的研究报告中，来自北京大学和合肥物理科学研究院等机构的科学家们通过研究报道了mAb AA98抑制CD146介导的内皮细胞（EC，endothelial cells）的结构基础，并设计出了一种高亲和力的单克隆抗体用于癌症的治疗。

如今越来越多的研究发现在多种癌症、自身免疫性疾病和炎症相关疾病中CD146的表达会上调且会表现出病理学功能，此外在肿瘤血管生成过程中，CD146在肿瘤新生血管内皮细胞中也会发生高度表达。这篇研究报告中，研究人员重点分析了CD146的功能及其背后的分子机制，旨在开发出能靶向作用CD146的抗体药物。此前研究结果表明，CD146能通过多种配体所诱导的二聚化作用来诱发信号级联反应；作为一种能结合CD146的单克隆抗体（mAb），AA98能够表现出对肿瘤生长的抑制效应，然而，CD146激活和AA98抑制的结构基础仍有待于解决。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

【4】Nat Med：单克隆抗体疗法或有望帮助治疗COVID-19

doi：10.1038/s41591-020-0998-x

近日，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究表示，基于目前临床前研究的积极结果，我们所开发的潜在中和性抗体或有望作为一种潜在的疗法帮助抑制和治疗COVID-19，相关研究结果刊登在了国际杂志Nature Medicine上。这种单克隆抗体是从一对来自中国武汉的夫妇机体的血液中分离出来的，这对夫妇于今年1月下旬前往加拿大多伦多后背诊断为COVID-19感染，同时这两例患者也是北美最早确认的COVID-19患者。在过去两年里，研究人员开发了一种超快速的方法来识别高度潜在的抗病毒人类单克隆抗体，同时研究者还在小型动物和非人类灵长类动物中进行了验证，所有这一系列试验都在不到3个月内完成。

文章中，研究者揭示了他们如何利用这种快速抗体发现的平台来分离能够抵御促进SARS-CoV-2感染肺部细胞的表面刺突蛋白（S）的成百上千种人类单克隆抗体。研究人员描述了两种名为COV2-2196和COV2-2130的抗体如何与病毒表面S蛋白的不同位点结合，以及这两种抗体的组合性疗法如何帮助降低感染小鼠机体中的病毒负担，并保护其免于体重下降和肺部炎症的风险。

【5】J Neuroinflammation：开发出首个有望有效治疗阿尔兹海默病的靶向抗体疗法

doi：10.1186/s12974-020-01915-0

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Neuroinflammation上的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究有望开发出一种治疗阿尔兹海默病的新型疗法，研究者表示，利用一种特殊抗体来靶向作用炎症或有望治疗阿尔兹海默病；目前阿尔兹海默病及其相关的痴呆症尚无有效的治愈性手段，但随着老龄化人口的不断增长，这种疾病目前已经成为影响全球人群健康的公共健康危及。

当前阿尔兹海默病的治疗性手段重点关注的是疾病的主要病理性标志物，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结，其是诊断阿尔兹海默病的必要条件，然而，研究者表示，大量的遗传数据表明，散发性的阿尔兹海默病的风险或许是由多种因素所驱动的，包括神经性炎症、膜的翻转和尺寸及脂质代谢等。

这项研究中，研究人员重点对骨髓细胞 2 表达的触发受体（TREM2）进行了研究，TREM2基因在几年前被发现，当其发生突变时会显著增加个体患阿尔兹海默病的风险，研究人员认为，这种突变会降低该受体的功能，于是他们假设，靶向作用TREM2增加其功能是否能作为一种有效的阿尔兹海默病疗法。

【6】Nat Med：抗体疗法可增强HIV感染者体内的T细胞免疫反应

doi：10.1038/s41591-019-0747-1

大多数HIV感染者通过服用抗逆转录病毒药物（ART）来控制这种病毒。尽管这种药物非常有效，但体内潜伏的HIV病毒库的存在意味着这些患者需要终身治疗。已有研究表明联合使用两种抗HIV抗体的免疫疗法像ART药物那样也可以抑制HIV。如今，在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心、美国洛克菲勒大学和德国科隆大学的研究人员发现在ART药物停用期间，使用这些抗体对HIV感染者的免疫系统产生影响。相关研究结果于2020年2月3日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virus-specific T cell immunity”。

这些研究人员描述了注射这些强效的称为中和抗体的抗HIV抗体如何与特异性识别HIV病毒的T细胞反应增强相关。T细胞是重要的白细胞，有助于控制诸如HIV感染之类的慢性感染。这项研究显示了人类免疫系统的两个分支---体液免疫（抗体）和细胞免疫（T细胞）---之间的意外相互作用和潜在影响。

来自CMT167野生型的EVs中的CFH vs CFH敲除掉的肺癌细胞系。

图片来源：Ryan T. Bushey, et al. PLoS ONE (2021). DOI: 10.1371/journal.pone.0252577

【7】PLoS ONE：一种新型抗体或能靶向作用促进肺癌细胞生长和扩散的特殊机制

doi：10.1371/journal.pone.0252577

外泌体（exosomes）是一类细胞外囊泡（EVs，extracellular vesicles）其是正常细胞间交流沟通的介导子，但同时其也能被肿瘤细胞用来促进肿瘤发生和转移；补体因子H（CFH ，Complement factor H）能通过一种补体依赖性的细胞毒性（CDC）的替代途径来保护宿主细胞免受攻击和破坏。近日，一篇发表在国际杂志PLoS ONE上题为“Complement factor H protects tumor cell-derived exosomes from complement-dependent lysis and phagocytosis”的研究报告中，来自杜克大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，一种正在临床试验中进行的用于治疗肺癌的抗体似乎能干扰一种特殊机制，而肿瘤细胞恰恰能利用这一机制来避免被宿主机体的先天性免疫系统所破坏。

文章中，研究人员就描述了这种机制，即通过这一机制，文章中所分析的抗体就会潜在抑制癌细胞的生长和扩散；这种抗体目前正在进行1期临床试验用于治疗晚期非小细胞肺癌患者。本文研究结果对于理解这种特殊抗体的作用机制非常重要，同时还能帮助科学家们选择最适合治疗患者的新型癌症疗法。研究者Patz表示，该抗体能抵御一种称之为补体因子H（CFH）的调节子，CFH能保护宿主细胞免于被宿主机体自身的免疫系统所攻击和破坏，而且肿瘤细胞也能利用相同的方法来保护其免于被免疫系统所破坏。值得注意的是，CFH还能保护一种被肿瘤细胞所分泌的胞外囊泡结构，这些泡状的囊泡含有蛋白质和携带信息的分子，其能在细胞之间不断被运输；肺癌肿瘤中就含有大量的CFH，其最终就会导致大量胞外囊泡的产生，在免受宿主机体免疫攻击的前体下，这些囊泡结构就能将其货物转移到其它细胞中，并能促进癌症生长和扩散。

【8】Clin Cancer Res：新型抗体药物或能唤醒机体的免疫防御机制来抵御多种人类晚期癌症

doi：10.1158/1078-0432.CCR-20-4862

巨噬细胞是驱动免疫抑制性肿瘤微环境的关键，这种肿瘤微环境能抵消T细胞靶向性疗法所产生的作用效果；然而，能将巨噬细胞重现城为促炎性状态的制剂或许有望作为治疗实体瘤的新型免疫疗法，抑制巨噬细胞清道夫受体Clever-1被证明有利于在癌症小鼠模型中诱导CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而就能支持Clever-1靶向性的抗体来用于癌症疗法的临床开发。

近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“Systemic blockade of Clever-1 elicits lymphocyte activation alongside checkpoint molecule downregulation in patients with solid tumors： Results from a phase I/II clinical trial”的研究报告中，来自图尔库大学等机构的科学家们通过研究发现，这种抗体疗法或能重新激活晚期癌症患者机体的免疫防御机制，该疗法能改变机体吞噬细胞的功能并促进机体免疫系统的广泛激活。免疫防御是机体用来抵御癌症的自身防御系统，然而，癌症学会了躲避免疫攻击并能利用这一系统来促进自身的生长，因此，如果如果能将免疫防御机制回归到能限制癌症进展的阶段或许对于抵御癌症将是有益的。

巨噬细胞是一类特殊的白细胞，其是抵御癌症的核心力量，癌症能够教育巨噬细胞来制服自身的防御系统，并让多种靶向免疫系统的疗法变得无效。研究人员一直在寻找新方法来通过改变巨噬细胞的活性从而指导免疫防御机体来抵御癌症；此前研究人员开发的名为Bexmarilimab（一种新型抗Clever-1抗体）的抗体目前正在患者机体中进行相应的临床试验，此外，研究人员还揭示了遵循抗体疗法的癌症患者机体防御系统的改变情况。

图片来源：Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.042

【9】Cell：发现一组抗聚糖抗体可有效地中和HIV病毒

doi：10.1016/j.cell.2021.04.042

天然抗体可以靶向病原体表面上的宿主聚糖。在一项新的研究中，来自美国杜克大学人类疫苗研究所的研究人员报告，一组新发现的与HIV病毒外壳上的聚糖结合的抗体能够有效地中和这种病毒，并指出一种新的疫苗方法也可潜在地用于对抗SARS-CoV-2和真菌病原体。相关研究结果于2021年5月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Fab-dimerized glycan-reactive antibodies are a structural category of natural antibodies”。

这些作者描述了在猴子和人类中发现的一类免疫细胞，它们产生一种独特的抗聚糖抗体（anti-glycan antibody）。这种新描述的抗体有能力附着在HIV外层的聚糖斑（a patch of glycans）上。这些聚糖斑是链状糖结构，类似于存在于宿主细胞表面上的聚糖。这代表了一种新的宿主防御形式。这些新发现的抗体具有一种特殊的形状，可能对各种病原体有效。这些作者是在一系列探索是否存在靶向覆盖HIV外表面的聚糖的免疫反应中发现了这种抗体。HIV的外层有50%以上是由聚糖组成的。长期以来，释放抗聚糖抗体来分解这些糖结构，触发B细胞产生中和这种病毒的抗体，一直是一种诱人的方法。

【10】NEJM：两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染

doi：10.1056/NEJMoa2031738   doi：10.1056/NEJMe2101131

两项AMP概念验证研究表明，一种名为VRC01的广义中和抗体（bnAb）能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%，VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。

这两项临床研究（HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081）于2016年开始，成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络（HVTN）和HIV预防试验网络（HPTN）联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上，论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。

NIAID疫苗研究中心（VRC）于2010年从一名HIV感染者的血液中分离出VRC01抗体，随后为这两项AMP研究制造了这种抗体。2021年1月26日，第四届国际HIV研究预防大会（HIVR4P）主办的新闻发布会上，首次报道了AMP研究的数据。在南美洲、瑞士和美国易感染HIV的顺性别男性（cisgender men，指的是性别认同与自身生理性别一致的男性）和变性人，以及撒哈拉以南非洲易感染HIV的顺性别女性（指的是性别认同与自身生理性别一致的女性）中，VRC01防止对这种bnAb敏感的HIV毒株感染的有效性为75%（对这种抗体的体外敏感性IC80<1μg/ml）。（生物谷Bioon.com）

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