系统性肥大细胞增多症(SM)首个精准疗法！美国FDA批准KIT抑制剂Ayvakit(阿伐替尼)，基石药业引进中国!

系统性肥大细胞增多症-SM（图片来源：epainassist.com）

2021年06月17日讯 /生物谷BIOON/ --基石药业（CStone）合作伙伴Blueprint Medicines近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准靶向抗癌药Ayvakit（avapritinib，阿伐替尼）一个新的适应症，用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症（SM）成人患者，包括：侵袭性SM（ASM）、伴有相关血液肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已授予Ayvakit治疗晚期SM的孤儿药资格（ODD）和突破性药物资格（BTD）。

值得一提的是，Ayvakit是第一款针对SM疾病主要驱动因素的精准疗法，该药的批准上市，使晚期SM患者首次有了一种靶向治疗方法。Ayvakit能够强效、选择性抑制D816V突变KIT，这是SM疾病的中心驱动因素。用药方面，晚期SM患者推荐的Ayvakit剂量为200mg，每日口服一次。对于血小板计数小于50 X 10E9/L的晚期SM患者，不建议使用Ayvakit治疗。

SM是一种罕见的、使人衰弱的血液疾病，几乎所有病例都是由KIT D816V突变引起的。不受控制的肥大细胞增殖和活化会导致危及生命的并发症。在晚期SM亚型中，ASM患者的中位总生存期（OS）约为3.5年，SM-AHN患者的中位OS约为2年，MCL患者的中位OS不到6个月。在Ayvakit之前，还没有批准的治疗方法能够选择性地抑制KIT D816V突变。多激酶抑制剂midostaurin已被批准用于治疗晚期SM，根据IWG标准，ORR为28%。

Ayvakit是一种用于治疗SM的精准疗法，是唯一一种在SM中得到临床验证的高度强效KIT D816V抑制剂。来自2项临床试验EXPLORER（NCT02561988）和PATHFINDER（NCT03580655）的强劲疗效和安全性数据支持了Ayvakit治疗晚期SM的完全批准。这2项试验均为多中心、单臂、开放标签试验，共53例患者接受了Ayvakit每日一次治疗，包括既往接受过治疗或未治疗的患者。主要终点是根据改良的IWG-MRT-ECNM标准（IWG标准）评估确定的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

数据显示，2项试验所有可评估患者（n=53）中，Ayvakit治疗表现出高缓解率，ORR为57%（95%CI:42-70）、完全缓解率（CR）为28%、部分缓解率（PR）为28%。Ayvakit治疗显示快速、持久缓解，中位DOR为38.3个月（95%CI:19-NE），从治疗到反应的中位时间为2.1个月。最常见的不良反应（发生率≥20%）为水肿、腹泻、恶心、疲劳/乏力。

2018年6月，基石药业与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括avapritinib（阿伐替尼，强效KIT/PDGFRA激酶抑制剂）、pralsetinib（普拉替尼，强效RET抑制剂）在内的三款候选药物在大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的开发与商业化权利。

avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象；所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

在美国、欧盟、中国，avapritinib分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准（商品名分别为：Ayvakit、Ayvakyt、泰吉华®），用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

今年3月，pralsetinib（普吉华®，通用名：普拉替尼）获得国家药监局批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。这标志着中国第一个选择性RET抑制剂的获批上市，也标志着基石药业迎来了首个商业化上市的产品。（生物谷Bioon.com）

原文出处：FDA Approves Blueprint Medicines' AYVAKIT (avapritinib) for the Treatment of Adults with Advanced Systemic Mastocytosis