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AML（图片来源：checkrare.com）
2021年06月16日讯 /生物谷BIOON/ --Aprea Therapeutics公司近日宣布，评估eprenetapopt（APR-246）联合venetoclax（维奈克拉）和阿扎胞苷（AZA）一线治疗TP53突变型急性髓性白血病（AML）患者的1/2期临床试验达到了预先指定的完全缓解率（CRR）主要终点。
eprenetapopt是一种小分子药物，已被证明能够将突变和失活的p53蛋白恢复成野生型p53的构象和功能，将其重新激活，从而诱导人类癌细胞的程序性细胞死亡。
在数据分析时可评价疗效的30例患者中，CRR为37%，CR+血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）的综合缓解率（CR/CRi）为53%。该试验达到了CRR主要疗效终点，这是基于Simon两阶段设计的。截至数据截取时，仍有11例患者继续接受治疗，并继续进行安全性和有效性随访。
该公司计划在2021年下半年与美国食品和药物管理局（FDA）讨论该数据集，并期望在未来的科学或医学会议上公布该试验的数据。
Aprea Therapeutics首席医疗官Eyal Attar医学博士表示：“我们对eprenetapot与venetoclax和azacitidine联合治疗方案在这一非常难治疗的TP53突变型AML人群中的这些结果感到非常满意，这是一个医疗需求严重未得到满足的患者群体。在最近获得FDA授予快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD）之后，这些数据进一步证明了eprenetapopt在髓系恶性肿瘤治疗中的潜力。”
APR-426分子结构式（图片来源：selleck.cn）
急性髓性白血病（AML）最常见的成人白血病类型，在60岁及以上人群中具有最高的发病率。该病的特点是异常的、不成熟的白细胞增殖，损害正常血细胞的生成。AML可能是新发的，也可能是继发于其他血液系统疾病的进展，或者是由于化疗或放疗治疗不同的既往恶性肿瘤所致。继发性AML的预后比新发AML更差。TP53突变与不良总体预后相关，约20%新诊断的AML患者、30%以上的治疗相关AML患者、70-80%的复杂核型患者发生TP53突变。
p53抑癌基因是人类肿瘤中最常见的突变基因，约占人类肿瘤的50%。这些突变通常与抗肿瘤药物的耐药性和较差的总体生存相关，代表了癌症治疗中未得到满足的重大医疗需求。
eprenetapopt（APR-246）是一种小分子，能够恢复突变型p53的活性，并诱导凋亡。eprenetapopt是一种前体药物，能够转化为活性化合物methylene quinuclidinone（MQ），这是一种Michael受体，通过半胱氨酸与突变型p53结合并恢复p53野生型构象和功能。eprenetapopt已显示出对突变的和失活的p53蛋白的重新激活，从而诱导人类癌细胞程序性死亡。
eprenetapopt作用机制
eprenetapopt已在多种实体癌和血液癌中观察到了临床前抗肿瘤活性，包括骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓性白血病（AML）和卵巢癌等。此外，eprenetapopt已观察到与传统的抗癌药物（如化疗）以及与较新的基于机制的抗癌药物和免疫肿瘤学检查点抑制剂都有很强的协同作用。
除临床前试验外，已完成的一项1/2期临床项目，证实eprenetapopt在TP53基因突变的恶性血液病和实体瘤中具有良好的安全性、以及生物学和确认的临床反应。eprenetapopt联合AZA一线治疗TP53突变MDS的关键3期临床试验已经完成，但未能达到完全缓解率主要统计学终点。目前，eprenetapopt治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的其他临床试验正在进行中。
在美国，FDA已授予eprenetapopt治疗MDS的突破性药物资格（BTD）、孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）。此外，FDA还授予了eprenetapopt治疗AML的ODD和FTD。在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）也授予了eprenetapopt治疗MDS、AML的孤儿药资格。
除了eprenetapopt之外，Aprea公司还有一款药物APR-548，这是一种新一代小分子p53再激活剂，在TP53突变癌细胞系中表现出高口服生物利用度，与eprenetapopt相比具有增强的效力，并且在口服给药荷瘤小鼠后表现出抑制体内肿瘤生长。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Aprea Therapeutics Announces Phase 1/2 Trial of Eprenetapopt + Venetoclax + Azacitidine in TP53 Mutant AML Meets Complete Remission Primary Efficacy Endpoint
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