Cell：特殊蛋白分泌型凝胶溶素或能抑制机体的癌症免疫力 或有望作为开发新型癌症免疫疗法的新靶点！

2021年6月6日 讯 /生物谷BIOON/ --由1型常规树突细胞(cDC1s，type 1 conventional dendritic cells)交叉呈递的来自死亡肿瘤细胞的抗原被认为是诱发抗癌CD8+ T细胞的基础，cDC1能表达高水平的DNGR-1 (又名 CLEC9A)，该受体能与死亡细胞碎片所暴露的F-肌动蛋白所结合，从而促进相关抗原的交叉呈递。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity”的研究报告中，来自弗朗西斯克里克研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊蛋白，其或能帮助肿瘤躲避宿主机体免疫系统的监视，而在某些类型的癌症中，这种蛋白或与宿主存活机会较低直接相关，未来该蛋白有望作为一种新型靶点来帮助开发新型抗癌疗法。

图片来源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00651-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867421006516%3Fshowall%3Dtrue

免疫系统对癌症产生反应的关键部分就是一群名为CD8+ T细胞的白细胞，其能帮助杀灭肿瘤细胞；在其发起抗肿瘤反应之前，这些细胞必须被另外一类名为树突细胞的免疫细胞告知应该攻击哪些细胞。本文中，研究人员就在机体血浆中识别出了一种特殊蛋白，其也会被癌细胞所分泌，这种蛋白名为分泌型凝胶溶素（secreted gelsolin），其能通过阻断树突细胞内的受体来干预这种传递过程，由于没有指令传递给T细胞，因此肿瘤就能躲避宿主机体的杀伤性效应。

文章中，研究人员分析了来自10中不同类型癌症患者机体的样本和其临床数据，结果发现，机体肿瘤中较低水平分泌型凝胶溶素的肝癌、头颈癌和胃癌患者的存活率较高。同时，阻断癌症小鼠机体中这种蛋白的活性或能增强其对包括检查点抑制剂在内多种免疫疗法的反应。研究者Caetano Reis e Sousa说道，肿瘤细胞、周围环境和免疫系统之间的相互作用或许就是一幅非常复杂的画面，尽管免疫疗法在某些癌症治疗上发挥了革命性的关键作用，但关于哪些患者能获益的问题，科学家们仍然有很多问题需要研究和理解。

发现机体是如何识别并应对肿瘤的让研究人员非常兴奋，这能为他们提供新的机会来帮助开发新型药物来让更多不同类型癌症患者因创新性免疫疗法的治疗而获益。本文研究建立在研究人员对树突细胞生物学的研究之上，树突细胞能从死亡的癌细胞中吸收碎片，并将其呈递给吞噬细胞；当研究人员分析分泌型凝胶溶素的活性时，他们发现，该蛋白超过了一种关键的树突细胞受体，并能阻断其与F-激动蛋白结合的能力，以及树突细胞开启T细胞反应的能力。

sGSN能抑制DNGR-1与F-actin的结合。

图片来源：Evangelos Giampazolias，et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.021

研究者Evangelos Giampazolias说道，树突细胞在机体免疫系统功能发挥过程中以及机体对癌症产生反应的过程中扮演着关键角色，深入理解其中的机制或能帮助阐明癌症隐藏的机子，以及研究人员如何有效移除这种伪装。尽管分泌型凝胶溶素会在健康人的机体血浆中循环，但某些癌细胞仍然会分析较高水平的该蛋白，因此这些肿瘤就会发起一种抗免疫防御机制来帮其避免杀伤性T细胞的作用。

降低分泌型凝胶溶素的水平或能帮助减缓与F-肌动蛋白结合的竞争，从而就能促进树突细胞传达关键的信息。后期研究人员还将继续开展这项工作，他们希望能开发出一种潜在的疗法来靶向作用肿瘤中的分泌型凝胶溶素，且并不影响机体其它部位的蛋白的活性。综上，本文研究揭示了一种癌症抗原交叉呈递的天然屏障，其或能抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的免疫反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Evangelos Giampazolias，Oliver Schulz，Kok Haw Jonathan Lim, et al. Secreted gelsolin inhibits DNGR-1-dependent cross-presentation and cancer immunity, Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.05.021