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2021年06月05日讯 /生物谷BIOON/ --安进（AMGEN）近日在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了靶向抗癌药Lumakras（sotorasib）治疗KRAS G12C突变阳性实体瘤2期CodeBreaK 100研究中非小细胞肺癌（NSCLC）队列的总生存期（OS）数据、缓解数据、亚组数据、生物标志物分析数据。
这些数据来自于124例可评估患者，其中大部分患者（81%）先前接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1免疫疗法治疗。截至数据截止（2021年3月15日），中位随访15.3个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。客观缓解率（ORR）为37.1%、缓解持续时间（DOR）为11.1个月、疾病控制率（DCR）为80.6%。共4例患者达到完全缓解（CR）、42例患者达到部分缓解（PR）。
探索性分析显示，在一系列生物标志物亚组中均观察到了肿瘤对Lumakras的一致治疗反应，包括按基线PD-L1表达水平分层的患者亚组和STK11突变的患者亚组。在由基线PD-L1表达分层的患者亚群中（n=86），所有基线PD-L1表达水平范围内均观察到反应和肿瘤缩小，PD-L1阴性组的缓解率为48%（TPS<1%）。在野生型KEAP1的STK11突变组（n=22）观察到改善的Lumakras疗效，中位无进展生存期（PFS）为11.0个月，中位OS为15.3个月。
上述数据已同时发表于《新英格兰医学杂志》。文章第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈部肿瘤学助理教授Ferdinandos Skoulidis博士表示：“Lumakras是第一个显示出总体生存益处的KRASG12C抑制剂，该数据代表了KRAS G12C突变NSCLC的一个重大进步，在这种情况下，标准护理方案的疗效是欠佳的。KRAS一直是癌症研究中最具挑战性的治疗靶点之一，这些改变实践的结果给那些先前没有靶向治疗选择的KRAS G12C突变患者带来了希望。”
Lumakras是一种KRASG12C抑制剂，于今年5月28日获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
值得一提的是，Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。全球每年新诊断220万肺癌病例，NSCLC约占84%。KRAS突变约占NSCLC突变的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，现在成为了一种“可成药”的靶点。在美国，约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。
Lumakras的活性药物成分为sotorasib，这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2020年12月初，美国FDA授予了sotorasib突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交“突破性治疗药物”认证申请，同时也是与百济神州达成战略合作以来的首个“突破性治疗药物”认证申请。
sotorasib（AMG510）化学结构式（图片来源：selleck.cn）
KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变。在美国，约13%的NSCLC腺癌患者存在KRAS G12C突变，每年约有25000例新患者被诊断为携带KRAS G12C突变的NSCLC。对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者，治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。针对二线KRAS G12C突变NSCLC患者，当前疗法的效果并不理想，缓解率在9-18%，中位无进展生存期（PFS）仅约4个月。
KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。这也使得KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通过开发sotorasib，安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂，目前正在进行一项最广泛的临床项目CodeBreaK，在全球4大洲探索10种药物组合。在短短2年多的时间里，CodeBreaK项目还建立了最深入的临床数据集，对13种肿瘤类型的800多例患者进行了研究。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Results From Phase 2 CodeBreaK 100 Show LUMAKRAS™ (sotorasib) Is The First And Only KRAS G12C Inhibitor With Overall Survival Data
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