癌症耐药性研究重要成果解读！

在癌症治疗过程中，很多患者常常会因为癌细胞对疗法产生耐受性/耐药性而出现疾病复发，那么近期科学家们在癌症耐药性研究方面又取得了哪些重要成果呢？本文中，小编就对相关研究结果进行整理，分享给大家！

拉索昔芬能降低癌细胞在肺脏和肝脏中的转移。

图片来源：Lainé, M., et al. Breast Cancer Res 23, 54 (2021). doi：10.1186/s13058-021-01431-w

【1】Breast Cancer Res：新型药物拉索昔芬或有望帮助治疗耐药性乳腺癌

doi：10.1186/s13058-021-01431-w

日前，一篇发表在国际杂志Breast Cancer Research上题为“Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究调查了拉索昔芬在表达Y537S和D538G的ERα突变体的乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性，同时他们还评估了拉索昔芬、帕博西尼(palbociclib)和CDK4/6抑制剂组合性疗法在治疗乳腺癌方面的潜力。结果发现，在减少或预防原发性肿瘤生长方面，拉索昔芬优于当前金标准治疗性药物氟维司群，同时其还能有效预防癌细胞在肺脏、肝脏、骨骼和大脑中的转移。

此外，研究者还发现，药物氟维司群和类似的药物常常会引起不想要的、类似于更年期的副作用，但拉索昔芬则能有效预防某些症状。研究者Geoffrey Greene博士说道，该药物除了非常有效之外，其还能更好地改善包括机体骨密度和某些血管运动症状等。大约75%的乳腺癌都是雌激素受体阳性（ER阳性），这意味着，癌细胞拥有特殊的受体来对雌激素产生反应，并能利用其来滋养肿瘤从而促进肿瘤生长；而绝经后的患者通常利用能抑制雌激素产生的药物来治疗，即芳香化酶抑制剂等。

目前研究人员正在进行2期临床试验，来分析拉索昔芬是否能作为一种二线疗法来帮助治疗携带ER突变的ER阳性转移性乳腺癌的绝经后女性；而一向独立的临床试验也正在招募相关患者，研究者将会将拉索昔芬与一种与帕博西尼相似的药物abemaciclib组合来测试新型组合性疗法的治疗效果。

综上，本文中，研究人员首次报道了拉索昔芬在治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌小鼠模型上的抗肿瘤活性，相关研究结果证实了利用拉索昔芬来作为有效的疗法或能治疗表达最常见活性ERα突变的恶性或转移性的ER+乳腺癌。

【2】Cancer Discovery：识别出有望帮助开发耐药性结直肠癌疗法的新型遗传性药物靶点

doi：10.1158/2159-8290.CD-20-1508

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Werner helicase is a synthetic-lethal vulnerability in Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer Refractory to Targeted Therapies， Chemotherapy and Immunotherapy”的研究报告中，来自桑格学院研究所等机构的科学家们通过研究表示，靶向作用特殊的癌症生存基因或有望帮助开发治疗结直肠癌的新型靶向性疗法。

文章中，研究人员利用先进的患者机体衍生的类器官模型在已经对标准化疗法产生耐药性的癌症中收集WRN遗传依赖性的相关信息。研究者表示，开发出靶向作用WRN的新型药物或有望帮助开发新型疗法来治疗对其它疗法没有反应的癌症患者，而且相关研究结果还能揭示哪种肿瘤会表现出WRN依赖性，同时或能让临床医生更好地识别出哪些患者更能因潜在的靶向性疗法而获益。

如果没有开发出这些特殊的患者衍生的类器官，研究人员就无法得到相关的研究结果，因为这些类器官模型能帮助研究人员调查对多种疗法产生耐药性的癌症遗传易感性；对疗法产生耐药性的癌症往往对于研究人员而言极具挑战，而开发新型模型或能提供一种方法来帮助开发治疗相关癌症的新型疗法。本文研究的另外一项有趣的发现是，特定的MMR通路基因失活或会影响WRN的依赖性，这就为阐明WRN依赖性的机制提供了新的见解，并能帮助有效区分依赖WRN基因的癌症的新型生物标志物，且能帮助识别出哪些患者会对WRN抑制剂的治疗获得一定的效益。

综上，研究者表示，理解癌症的弱点帮助进行精准化的治疗或是癌症依赖性图谱开发的目标，本文研究提出，WRN或能作为结直肠癌药物疗法开发的新型靶点，同时这对于研究其它能表现出微卫星不稳定性的癌症而言也非常重要。如果相关药物能被成功开发，那么其或能作为一种新型疗法来帮助治疗对当前多种疗法产生耐药性的癌症患者。

【3】Nat Commun：研究揭示癌细胞产生免疫治疗耐药性的机制

doi：10.1038/s41467-021-21445-4

免疫疗法在对抗特定肿瘤类型方面持续显示出令人兴奋的希望。当前许多策略集中于确保将有活性的毒性T细胞直接递送至肿瘤细胞附近。人们认为，只要癌细胞的免疫抑制机制得到阻断，一旦淋巴细胞与癌细胞结合，它们就会得到破坏。Nature Communications杂志上发表的一项研究结果揭示了癌细胞如何通过干扰素-γ信号传导的干扰而逃逸淋巴细胞的杀伤。

虽然这些基于免疫的方法已被批准用于治疗某些血液系统恶性肿瘤，但它们在实体瘤的临床研究中未能显示出功效。这种失败以前与T细胞无法直接成功靶向癌细胞有关。到目前为止，关于肿瘤所采用的使它们抵抗T细胞攻击的机制的报道很少。这一直是我们目前研究的重点。”临床前和转化研究共同计划主任Joaquín Arribas说。

“癌症研究者们目前正在采取几种不同的策略来克服这些耐药机制。我们的目标是通过确定是否存在更多的机制来使癌细胞克服靶向淋巴细胞的攻击而迈出一步。”通过使用HER2驱动的细胞系和PDX，以及靶向HER2的TCB和CAR，研究人员现在揭示了一种对重定向的T细胞具有抗性的新机制。具体而言，他们发现，即使将活性细胞毒性细胞成功递送至肿瘤细胞，后者也采取了避免被淋巴细胞清除的策略。研究结果表明干扰素-γ信号的破坏赋予抵抗力，从而促进疾病进展。

图片来源：www.pixabay.com

【4】Sci Adv： 关键基因调节脑癌耐药性

doi：10.1126/sciadv.abd7459

多年来，在太多的情况下，科学家发现了有希望的新的癌症治疗方法，但后来才报道肿瘤细胞找到了产生抗药性的方法。这些令人失望的结果使克服耐药性成为癌症研究的主要目标。如今，辛辛那提儿童基金会的专家报告说，在一种名为胶质母细胞瘤的脑肿瘤亚型中，成功地避免了耐药性。重要的是，研究表明，该方法可能还适用于其他表现出相似耐药性途径的癌症，例如黑色素瘤。该方法涉及抑制一种名为SCD的蛋白质，并降低转录因子FOSB（调节SCD）的表达，从而使肿瘤细胞无法获得对SCD抑制剂的抗性。研究结果近期发表在Science Advance杂志上。

要在胶质母细胞瘤患者中测试这种方法，还需要进行更多的研究，但是动物模型实验表明，带有SCD和FOSB抑制作用的联合疗法治疗带有脑瘤的小鼠存活时间更长。此外，使用标准的化疗药物替莫唑胺（TMZ），患有晚期肿瘤的小鼠最初显示出“显著”的肿瘤减少，但所有小鼠均复发，并且在治疗后50天死亡80%。相反，当用TMZ与SCD抑制剂联合治疗时，80％的小鼠存活了50天以上。这种新方法是基于他们的发现，即某些脑肿瘤中含有低含量的称为硬脂酰Co-A去饱和酶（SCD）的酶。通常，癌细胞使用升高水平的这种酶来促进其不受控制的生长，这激发了许多靶向SCD来治疗肿瘤的药物。

【5】PNAS：科学家揭示克服白血病耐药性的分子机理

doi：10.1073/pnas.2016553118

近日，一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究发现了克服白血病耐药性的新型分子机制。文章中，研究者表示，他们发现了一种针对白血病的新型代谢“守门人”机制（metabolic gatekeeper mechanism），这种机制依赖于一种名为PON2的分子，相关研究结果或有望帮助开发治疗多种疾病的新型疗法。

B细胞是机体适应性免疫系统的效应细胞，同时其还以低能量水平为特征，从而就能有效预防白血病的发生。这项研究中，研究者发现，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中高水平表达的解毒内脂酶PON2或能作为一种特殊的机制来促进细胞能量的产生，进而促进白血病的转化；此外，PON2还能通过从其抑制剂人类红细胞膜整合蛋白(stomatin)中释放转运蛋白，来促进葡萄糖转运蛋白1的葡萄糖摄取活性。

【6】FEBS Lett：蛋白ABCB1扭曲和挤压使癌症产生耐药性

doi：10.1002/1873-3468.14018

1986年，日本细胞生物化学者Kazumitsu Ueda发现，一种名为ABCB1的蛋白可以将多种化疗药物从一些癌细胞中转运出去，使得它们对治疗产生抵抗性。在过去的35年里，它是如何做到这一点的一直是个谜。如今，Ueda及其团队在FEBS Letters期刊上发表了一篇标题为“ABCB1/MDR1/P‐gp employs an ATP‐dependent twist‐and‐squeeze mechanism to export hydrophobic drugs”的综述文章，总结了他们多年来对这种和其他ATP结合盒（ABC）转运蛋白的研究后的心得。Ueda如今在日本京都大学综合细胞材料科学研究所从事研究工作。

ABC转运蛋白在不同物种间非常相似，具有各种运输作用：将营养物输入细胞，将有毒化合物输出细胞外，以及调节细胞膜内的脂质浓度。ABCB1就是这些蛋白中的一种，在大脑、睾丸和胎盘等重要器官中，它负责将有毒化合物转运到细胞外。但有时，它也能从癌细胞中转运出化疗药物，使它们对治疗产生抵抗力。这种蛋白横跨在细胞膜上，一端伸入细胞内，另一端伸向周围空间。尽管科学家们多年来已经知道它的作用和结构，但它究竟是如何发挥作用的一直不清楚。

Ueda和他的团队在ABCB1蛋白转运出一种化合物之前和之后让它形成晶体。他们随后进行了X射线测试，以确定这两种结构之间的差异。他们还利用与荧光蛋白融合在一起的ABCB1进行分析，以监测转运过程中的构象变化。

图片来源：Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z。

【7】Nature：揭示染色体碎裂导致癌细胞耐药性机制

doi：10.1038/s41586-020-03064-z

癌症是世界上最严重的健康疾病之一，这是因为与某些疾病不同，它是不断变化的，不断演变以逃避和抵抗治疗。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和英国剑桥大学等研究机构的研究人员描述了一种称为“染色体碎裂（chromothripsis）”的现象如何破坏染色体，然后让它们以最终促进癌细胞生长的方式重新组合，相关研究结果发表在Nature期刊上。

染色体碎裂是细胞历史上的一种灾难性突变事件，涉及其基因组的大规模重排，而不是随着时间的推移逐渐获得重排和突变。基因组重排是许多癌症的关键特征，使突变的细胞生长或生长得更快，不受抗癌疗法的影响。这些重排可以在一个步骤中发生。在染色体分裂过程中，细胞中的一条染色体被粉碎成许多碎片，在某些情况下有数百条，然后按照打乱的顺序重新组合。一些碎片会丢失，而另一些则作为染色体外DNA（extra-chromosomal DNA， ecDNA）持续存在。这些ecDNA中的一些促进了癌细胞的生长，并形成了称为‘双微体（double minute）’的微小尺寸染色体。”这些研究人员在去年发表的一项研究中已发现在许多类型的癌症中，多达一半的癌细胞都含有携带促癌基因的ecDNA。

【8】Cell：通过数学生物学控制基因表达，靶向攻击耐药性癌症

doi：10.1016/j.cell.2020.07.003

今年值得感谢的事情之一是，持续存在的问题似乎对科学家和数学家有着不可抗拒的吸引力。那些会让我们大多数人感到困惑的事情则是他们的日常研究课题。这也是科学家们在不断对抗癌症、病毒和其他疾病的过程中取得进展的原因之一。美国特拉华大学电气与计算机工程系副教授、数学生物学家Abhyudai Singh就是这样。Singh研究生化过程如何在活细胞内运行。具体来说，他开发的数学模型可以让我们深入了解细胞网络中复杂的、有时是隐藏的过程，以及当它们出错时会发生什么情况。

他的计算工作是与美国宾夕法尼亚大学生物工程系Arjun Raj教授领导的一个研究团队合作的重要组成部分。他们最新的研究成果发表在Cell期刊上，论文标题为“Memory Sequencing Reveals Heritable Single-Cell Gene Expression Programs Associated with Distinct Cellular Behaviors”。他们的发现展示了一种潜在的针对耐药性黑色素瘤细胞的新策略，这种策略可能对所有类型的耐药性癌症都有用。

Singh说，“癌细胞是异质的，即使在同一个肿瘤中也是如此。有些癌细胞具有药物耐受性（drug tolerance），并能在治疗中存活下来。然后它们会复发...如今，我们发现这些药物耐受性癌细胞所涉及的分子机制，这些机制对治疗有影响，并可应用于不同类型的癌症。”他们的目标是确定在癌细胞中产生药物耐受性的所有基因，以便希望找出一种方法来破坏它们在这些疗法中生存下来的能力。

【9】Devel Cell：科学家揭示乳腺癌异质性及耐药性发生的分子机理

doi：10.1016/j.devcel.2020.10.004

目前科学家们在治疗乳腺癌上所面临的关键障碍是肿瘤内的异质性（intratumoral heterogeneity），或者在相同肿瘤中存在多种不同的细胞群体，这些相同的肿瘤拥有不同的特性，比如基因表达、代谢和细胞分裂能力等，这些细胞会对标准疗法产生不同程度的敏感性反应，最终成为诱发疗法耐受性的一个诱发因素。

近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上题为“Limiting Self-Renewal of the Basal Compartment by PKA Activation Induces Differentiation and Alters the Evolution of Mammary Tumors”的研究报告中，来自达特茅斯-希契科克医疗中心等机构的科学家们通过研究揭示了肿瘤异质性产生的机制，以及如何减少肿瘤的转移性从而使其对疗法变得敏感。研究者发现，乳腺基底细胞系会诱发乳腺癌异质性的产生，从而促进多个恶性肿瘤细胞亚群的生长。

研究者Diwakar Pattabiraman博士表示，通过激活蛋白激酶A（PKA）所驱动的细胞信号通路，我们就能够限制乳腺基底细胞的自我更新能力，从而就会阻碍转移性且对疗法产生耐受性的肿瘤细胞亚群的生长和不断进展。研究者指出，理解如何解决肿瘤异质性对于开发成功的治疗性干预措施至关重要，目前研究人员并没有开发出能靶向作用蛋白激酶A的方法，但寻找能有效抑制诸如Sox4等基底物质的治疗性措施或许能带来一些治疗效应，下一步研究人员计划详细研究PKA-Sox4之间的关联，从而深入阐明靶向作用Sox4转录能力的可能性。

【10】Mol Cell：科学家识别出癌细胞对疗法产生耐药性的关键驱动蛋白

doi：10.1016/j.molcel.2020.08.018

携带BRCA1/2突变的个体患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险较高，当患者对挽救生命的疗法产生耐受性时癌症就会变得更加具有侵袭性；近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学奥斯汀分校等机构的科学家们通过研究识别出了一种癌细胞对药物产生耐受性的关键驱动因素，这或许有望帮助开发新型靶向性抗癌疗法。

研究者Kyle Miller博士表示，目前癌症治疗中存在的一个主要问题就是耐药性的发生，当疗法停止在患者机体中发挥作用时往往对于患者而言很有可能会带来生命危险，因此理解癌症耐药性发生的分子机制对于科学家们而言就显得尤为重要了。这项研究中，研究人员发现了一种特殊蛋白，其或能帮助临床医生预测哪些患者会对通常用来治疗BRCA1/2缺失肿瘤的一类药物产生耐受性，相关研究结果也能帮助研究者制定针对癌症患者更为有效的疗法计划。

这种名为PCAF的特殊蛋白能够促进BRCA1/2突变的癌细胞发生DNA损伤，而携带低水平PCAF蛋白的患者往往预后较差且更容易对PARP抑制剂的治疗产生耐受性，PARP抑制剂常用于治疗BRAC缺失的肿瘤。研究者表示，PARP抑制剂的开发是治疗这些恶性癌症的重大突破，当机体PCAF蛋白的水平较低时，其实际上会保护癌细胞免于药物的损伤作用，通过对活组织样本进行检测，研究者就能利用PCAF蛋白作为一种评估PARP抑制剂反应的分子标志物，从而评估哪种疗法最能有效治疗癌症患者。（生物谷Bioon.com）