罕见病基因疗法！蓝鸟生物Skysona即将获批：首个治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的基因疗法!

2021年05月28日讯 /生物谷BIOON/ --蓝鸟生物（bluebird bio）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D），这是一种一次性基因疗法，用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用、早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。在2018年7月，EMA授予了Skysona治疗CALD的优先药物资格（PRIME），此前还授予了孤儿药资格（ODD）。

现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者通常在未来2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Skysona将成为第一个也是唯一一个用于治疗CALD的一次性基因疗法。CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病，可导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。

蓝鸟生物首席医疗官Richard Colvin表示：“Skysona的治疗目标是，在无匹配同胞HSC供体的CALD患儿中稳定疾病进展，以防止进一步的神经功能衰退，并提高这些年轻患者的生存率。CHMP的这一积极意见标志着对任何CALD基因疗法的首次监管批准建议，使我们更接近于向市场推出一种一次性、持久的治疗方案，该方案可稳定神经系统疾病，同时降低异基因干细胞移植（allo-HSCT）相关的严重免疫并发症的风险，这是对患有这种毁灭性疾病的儿童唯一的治疗选择。与ALD社区和临床研究人员一道，我们都乐观地认为，新的希望可能很快就会被提供给CALD患者。”

CALD（点击图片查看大图，图片来源于文献：DOI:10.3892/etm.2019.7804）

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，主要影响男性；在世界范围内，估计每21000名男性新生儿中就有一人被诊断出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的，影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，并随后导致超长链脂肪酸（VLCFA）的毒性积累，主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD，这是ALD最严重的形式。

CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，它涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期（中位年龄7岁），患者认知功能和身体功能快速渐进性下降，若不进行治疗，近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。

Skysona是一种一次性的基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白，这被认为有助于VLCFA的分解。Skysona治疗的目的是稳定CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。重要的是，采用Skysona，不需要从另一个人那里获得供体HSC。

Skysona治疗流程（点击图片，查看大图）

CHMP的积极审查意见，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02）的疗效和安全性数据。所有完成ALD-102研究的患者，以及将完成另一项3期研究（ALD-104）的患者，将被要求参加长期随访研究（LTF-304）。

关键性ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍（MFD）中的任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。

到目前为止，32例患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗，截至最后一个数据截止日期，90%（27/30）的患者达到24个月无MFD生存终点。此外，如前所述，2名患者根据研究者的判断退出研究，一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展，导致多发性硬化症和随后的死亡。

在ALD-102研究中，26/28可评估患者的神经功能评分（NFS）维持在≤1分直至24个月，其中24名患者的NFS没有变化，这表明大多数患者的神经功能维持。所有完成ALD-102研究的患者都参加了LTF-304研究的长期随访。中位随访时间为38.59个月（最小13.4个月；最大82.7个月）。

该研究中，治疗方案（包括动员/单采、调理和Skysona输注）的安全性/耐受性主要反映了动员/单采和调理的已知影响。临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。

在临床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona治疗的51例患者中，没有报告移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡（TRM）、复制活性慢病毒。此外，还没有慢病毒载体介导的插入突变导致肿瘤发生的报道，包括与Skysona相关的骨髓增生异常、白血病或淋巴瘤。尽管如此，Skysona治疗后仍存在恶性肿瘤的理论风险。导致克隆优势而没有恶性肿瘤临床证据的克隆扩张，已在一些接受Skysona治疗的患者中被发现。（生物谷Bioon.com）

原文出处：bluebird bio Receives Positive CHMP Opinion for SKYSONA? (elivaldogene autotemcel, Lenti-D?) Gene Therapy for Patients Less Than 18 Years of Age with Early Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)