CAR-T治疗实体瘤的关键新突破-肿瘤头条

CAR-T治疗实体瘤的关键新突破

发布: 01月15日

作者: 肿瘤健康资讯11 | 阅读量 2807

癌症免疫疗法的兴起为广大癌症患者带来了新的希望，而CAR的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor）T细胞（简称为CAR-T 细胞）更是为癌症精准治疗做出巨大贡献。CAR-T细胞是通过对T细胞进行改造和扩增，让T细胞拥有可以直接识别癌细胞的能力，从而可以轻松的找到并杀死癌细胞，这种新型的肿瘤精准靶向疗法，具有精准、快速和高效的特点，近几年在肿瘤治疗上取得飞速的发展。

CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的成功，但目前在实体肿瘤中仍然无效，部分原因是CAR-T细胞在实体肿瘤微环境中发生细胞衰竭的过程。T细胞耗竭就是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失，由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，疲惫的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。然而，科学家们对T细胞衰竭过程的认知还不够，更多的分子细节仍有待进一步的阐明。

近日，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚医学院、CAR-T细胞疗法的创始人之一的 Carl June 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”的论文。研究人员阐明了T细胞衰竭的关键分子细节，并指出了克服这一过程的具体策略。

图1 CAR-T细胞在接受抗原刺激过程中逐渐出现衰竭现象

在这项新研究中，研究人员开发了一个在实验室环境下的T细胞衰竭模型，以便更深入地研究它，希望找到逆转它的方法。他们使用一种叫做间皮素的细胞标记物来改造CAR-T细胞，这种标记物发现于胰腺和其他一些肿瘤的表面，并使T细胞暴露于表达间皮素的胰腺肿瘤细胞四周。T细胞表现出典型的衰竭迹象的同时也表现出新的衰竭现象，这些新的衰竭现象包括一些T细胞身份发生改变：从T细胞部分转换为NK样细胞。在来自癌症患者的耗竭CAR-T细胞中也发现了类似T细胞向NK样细胞转变的现象。

图2 在T细胞衰竭模型中，CAR-T细胞转变为NK样T细胞

更重要的是，研究者们观察到CAR-T细胞的耗竭伴随着ID3和SOX4两种蛋白质的水平激增，这两种蛋白是免疫细胞中大量基因的主开关。进一步的研究结果表明，沉默这些明显的T细胞耗竭开关能够让耗竭的CAR-T细胞在长时间暴露于肿瘤细胞后仍然保持其肿瘤杀伤效果。这些发现表明，抑制ID3和SOX4可能有助于CAR-T细胞更好地对抗实体肿瘤。