120万一针抗癌药，CAR-T到底是什么？-肿瘤头条

8月26日，国内首例使用CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T）细胞疗法的淋巴瘤患者在上海瑞金医院出院，评估症状完全缓解，成为中国第一个吃螃蟹的人。

除了突破性的疗效之外，CAR-T治疗也被贴上了别的标签，比如“天价药”、“万能抗癌药”等等。

网络上流出的一张阿基仑赛注射液（奕凯达，为CAR-T细胞疗法药品）销售订单显示，该产品零售价为120万元/袋。

随即，“抗癌药一针120万可清零癌细胞”登上微博热搜。今天，我们就来了解下抗癌“神药”CAR-T细胞疗法到底是怎么一回事？

01“50万美元就打一针，这么贵是不是骗人的？”

肿瘤，素有“众病之王”之称，历来是医学界乃至整个科学界齐力攻克的难题。

目前，肿瘤治疗有“五大支柱”：手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。在过去100多年里，手术、化疗和放疗成为了癌症治疗的基础手段。而在前几十年里，靶向治疗药物也发展成为了特定肿瘤的标准治疗手段。

近十年来，利用患者的免疫系统来攻击肿瘤的免疫疗法发展迅速，成为了肿瘤治疗的“第五支柱”。

最近备受关注的120万一针的抗癌药CAR-T细胞疗法就属于免疫治疗的一种。

CAR-T细胞疗法，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是将患者体内的“抗癌卫士”T细胞提取出来，通过基因工程改造，增强其杀伤力以及肿瘤识别能力，同时在体外进行增殖，产生大量的“超级”T细胞。最终，回输患者体内，定向杀死癌细胞。

CAR-T疗法

图源：21世纪经济报道

记得在2017年，CAR-T疗法获批FDA许可在美国上市那会儿，就有身边的好些朋友来问我，“50万美元就打一针，这么贵是不是骗人的？”

当时，距离备受关注的“魏则西事件”才仅仅过了一年左右的时间。随后的几年时间里，CAR-T研究迅速发展。去年年底数据显示，全球的CAR-T肿瘤治疗相关的临床试验有近900项，其中中国的研究占到一半以上。

今年年中，首个获批的CAR-T药物阿基仑赛注射液（奕凯达）在中国上市。

图源：国家药品监督管理局

8月份，第一位患者在上海接受CAR-T治疗时使用的，正是全球首个获批治疗非霍奇金淋巴瘤的CAR-T产品进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的细胞治疗产品。

在中国本土进行的临床试验数据显示，总体缓解率能达到近80%。

要想了解CAR-T疗法，我们得先知道肿瘤免疫治疗是什么？

02 什么是肿瘤免疫治疗？

免疫治疗在整个人类对抗肿瘤之路上具有里程碑式的意义。2018年的诺贝尔医学奖就颁发给了两位肿瘤免疫治疗领域的科学家。免疫治疗区别于其它四种手段的关键点是，它并不是直接针对肿瘤细胞的，而是针对自身免疫细胞的。

我们身体里数百万亿个细胞每时每刻都在经历着生长、复制、分裂和死亡，保证我们日常的生命活动。但是，细胞分裂可不会次次都这么完美，在各种诱因的影响下，遗传物质DNA的复制会出一点小错，出现基因突变细胞。

但别担心，身体有自己的防御机制。

第一道防御机制是“纠错”。像基因修复蛋白就是这样一群庞大的纠错专家，小差错他们都能搞定。

第二道防御机制是“自杀”。如果错的太离谱，连基因修复蛋白都无能为力的时候，这些突变细胞可能会启动自杀，这就是我们平时可能听过的细胞程序性死亡或者凋亡。如果突变的DNA恰好发生在修复蛋白或者凋亡蛋白的DNA序列上，这些突变细胞可能就会躲过前两步生存下来，并在重复分裂的过程当中进一步突变，增殖和生长就开始变得不受控制，变身成了肿瘤细胞。

第三道防御机制“免疫监视”开始发挥作用，免疫系统可以有效地监视并且攻击这些肿瘤细胞。但是，在斗争的过程当中，肿瘤细胞也不好惹，他们学会了脱掉带着肿瘤标记的外套，让免疫细胞们傻傻分不清楚。这就是我们所说的肿瘤细胞“免疫逃逸”现象。

肿瘤细胞和免疫细胞的斗争

图源：sohu.com

在接下来的日子里，肿瘤君还会释放各种各样的细胞因子，给免疫细胞洗脑，使他们失去战斗能力，甚至反过来帮助肿瘤生长。这样一来，肿瘤在和免疫系统斗争的过程当中占了上风。而免疫治疗的中心思想就是通过各种手段去重新提高免疫系统的战斗能力。

免疫治疗的细分思路有不少：

特殊药物治疗：利用药物解除免疫抑制信号或者放大免疫激活信号；

癌症疫苗治疗：揭穿肿瘤伪装，直接把特异性肿瘤标志呈现给免疫系统；

细胞免疫治疗：让体内的免疫细胞变多变强。

免疫细胞治疗是通过改变免疫细胞的质和量来提高肿瘤患者免疫力的，治疗过程有一个共同的路径——从体内到体外再返回体内。简单描述一下就是：医生抽取患者的免疫细胞，在体外改造之后，再回输进患者的体内。

不同的细胞治疗有两个关键区分点：1）体内选取的是哪种免疫细胞？2）在体外是怎么改造的？

魏则西接受的是免疫细胞治疗，在体内选取的是免疫细胞中的DC和CIK细胞，然后在体外扩增，只是让细胞数量变多了，但并没有变强，回输到患者体内，无法产生针对软组织肿瘤特异性的杀伤作用，因此这种细胞治疗方式对软组织肿瘤的效果有限。

03 CAR-T到底厉害在哪儿？

CAR-T这种免疫细胞治疗手段，在体内选取的是免疫细胞的战斗主力——T细胞，这些T细胞不仅会接受人为扩增，数量会变多，还会接受特殊改造，攻击力也会变强。

下面，我们就来重点说说这种改造是怎么回事。

首位接受CAR-T治疗的中国患者陈阿姨罹患的疾病叫做“弥漫性大B细胞淋巴瘤”，她身体里的肿瘤细胞是B细胞。

B细胞是每个人身体里都有的淋巴细胞。只是陈阿姨的这个B细胞不受控制地增殖，在身体里野蛮生长，身体里的T细胞还是把它当自己人，免疫杀伤能力发挥不出来，出现了“免疫逃逸”现象。

为了扭转这种局面，肿瘤免疫学家要改造病人的T细胞。CAR-T就是改造过的T细胞，是更强大的T细胞，你可以理解成“超级”T细胞。

那改造具体是怎么做的呢？

首先，我们需要确定目标肿瘤细胞的一个表面抗原标记。每一种肿瘤细胞的表面标记都不一样。比如，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤来说，这个标记叫做“CD19”，是一种细胞表面蛋白。

然后，肿瘤免疫学家设计出可以结合这种肿瘤标记的受体。你想，如果T细胞表面表达这样的受体，在体内就能更加顺利地找到肿瘤细胞。但是，找到肿瘤细胞还不算，我们还得让T细胞活跃起来才行。

如果受体下面还能连上一段刺激分子，T细胞表面受体和肿瘤标志一结合，刺激分子就会向T细胞发出激活信号，进入战斗状态。

被激活进入战斗状态的CAR-T细胞

图源：sohu.com

所以这种设计出来的受体其实是拼接组装的，可以大致分成两个区域：1）肿瘤抗原识别区域；2）刺激信号区域。目前，这种拼接组装的受体有一个通用的名字叫做“嵌合抗原受体”，简称即为CAR。

下面这张就是CAR，它在细胞膜上插着，细胞外的绿色香肠是肿瘤抗原识别区，细胞内部的橘色和蓝色长块是刺激信号区域。

CAR更新换代时，刺激信号区域变长，T细胞的杀伤力增强。

图源：Brentjens R, et al. “Driving CAR T cells forward.” Nat Rev Clin Oncol. 2016 13, 370–383.

最后，我们要想办法让患者的T细胞能表达CAR。医生会通过采血机器把患者体内的T细胞抽提出来，血液其余部分还给患者。这些T细胞来到体外，通过不同的载体接受CAR基因的转入，变身成为超级T细胞——CAR-T。CAR-T通过输血的方式重新回到患者体内，发挥对抗肿瘤的作用。

图源：iStock / Getty Images Plus

04 CAR-T治疗是不是万能的？

目前，科学家们仍然在努力解决CAR-T相关的治疗问题。比如，CAR-T疗法有个潜在的副作用——“脱靶效应”。

在我们刚刚举的弥漫性大B细胞淋巴瘤的例子里，CD19 也在正常 B 细胞上表达，这些正常的 B 细胞也会被 CAR-T 细胞杀死。而B细胞是我们抵抗感染所必需的淋巴细胞。

还有些患者对CAR-T治疗的起始反应很好，可是之后疾病又复发了。这和“抗原丢失”现象有关，复发的肿瘤细胞不再表达CD19了。除此之外，CAR-T治疗的副作用风险控制也是非常重要的临床问题。

此外，CAR-T目前获批的疾病领域都集中在血液肿瘤，并没有实体瘤。像我们平时说的肺癌、乳腺癌、结肠癌等等都是实体瘤。在实体瘤领域的CAR-T治疗尝试并没有取得像血液肿瘤那样的成功。

CAR-T部分实体瘤进展情况

图源：虎嗅医疗组

目前，在实体瘤表面找到像CD19那样的标记非常困难，大部分实体瘤的肿瘤标记都在细胞内。另外，CAR-T细胞如何能够顺利达到肿块内部也是需要解决的棘手问题。还有，实体瘤的微环境和血液肿瘤也完全不同，里面有很多免疫抑制成分会削弱治疗效果。

05 治疗方法越贵就越好？

目前，肿瘤治疗的“五大支柱”，其实并没有好坏优劣之分。

“追新”并不是靠谱的临床思路。在给患者选择合适的治疗方案时，影响因素很多：不同的肿瘤类型、同一肿瘤类型的不同阶段、病人不同的身体状况、心理状况和经济状况等等都是临床医生需要考虑的。

在整个疾病旅程中，医生会选择可及的最有效治疗方式。

在现代医学中，有效性预判靠的并不是医生的个人经验，而是大数据。每一种治疗方案相关的临床试验人群越大，时间跨度越长，数据越多，研究越深入，这种预判就会越准确。

至于价格，每个跨时代的治疗手段和技术刚刚出现的时候，基本上价格都非常高。举个例子，03年人类基因组项目的完成促使基因检测商业化快速发展。刚开始，个人基因全序列测定也是天价；15年左右，价格到了1000美元左右；看看现在，我们已经进入了百元消费级基因检测时代。

CAR-T的出现让我们在医学顶级难题肿瘤面前又增加了很多勇气和信心，也让“精准医疗”的概念又提升到了全新的高度。但是，像CAR-T这样为患者制作高度个性化药物的模式目前没有办法通过量产来降低成本，所以贵价的确是现状。

通用型CAR-T细胞库的研究方向可能会成为解决贵价问题的方案之一。我们有理由期待，CAR-T治疗的价格将来逐步降低到大众可以支付的范围，惠及更多患者。

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