中国肺癌分子病理检测-肿瘤头条

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在肺腺癌，哪些是必检基因？哪些是扩展基因？

2021年1月，《国家癌症中心杂志》（JNCC）创刊并发布中国最新癌症流行数据：《2015年中国癌症发病率和死亡率》，数据显示，2015年中国癌症新发病例392.9万例，死亡病例233.8万例，其中，肺癌的发病率（78.7万例）和死亡率（63.1万例）高居所有癌症之首；

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理亚型，约占85%，主要包括肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌；

近十年来，随着NSCLC靶向治疗及免疫治疗的飞速发展，晚期NSCLC的5年生存率已从不足5%，提高至16%。同时，也涌现出越来越多的分子标志物（如RET，NTRK，TMB等），基于基因或基因组学的分子分型将逐步超越传统的病理组织形态学分型，成为临床肿瘤精准诊疗的关键环节（医师需根据分子病理检测结果指导临床诊疗方案）；

2021年4月，中华病理学杂志第50卷第4期发表了《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》，该指南基于国内临床实践数据和国内已上市治疗药物等为导向，制定出更符合中国国情的NSCLC分子病理检测临床实践指南；

NSCLC分子病理检测主要包括靶向治疗及免疫治疗两方面；

靶向治疗相关分子病理检测参见下表；

*补充信息：国产三代EGFR-TKIs 伏美替尼3月份已获NMPA附条件批准上市

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在肺腺癌（肺鳞癌目前尚无明确的基因检测位点和获批的分子靶向药物）。

如EGFR突变频率 45%~55%
ALK重排/融合变异频率 5%~10%
ROS1重排/融合变异频率 2%~3%
MET ex14跳读突变频率 2%~4%

（上述为必检基因）

MET扩增变异频率 3%~19%
HER2突变频率 2%~4%
BRAF V600突变频率 1%~2%
RET重排/融合变异频率 1%~4%
KRAS突变频率 8%~10%
NTRK，NRG1/2，FGFR2重排/融合变异频率均<1%等

（上述为扩展基因）

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象；

免疫治疗相关分子病理检测参见下表；

主要包括PD-L1蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB），其他生物标志物，如高度微卫星不稳定性（MSI-H）在NSCLC中罕见（目前免疫治疗治疗主要用于EGFR，ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者）；

近年来，肺癌MRD（分子/微小残留病灶）的检测已受到临床广泛关注。2021年3月6日，第18届肺癌高峰论坛达成了我国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》，目前MRD的临床应用及检测尚有待进一步验证和规范；

NSCLC分子病理检测常见送检样本类型有哪些？

1）肿瘤组织石蜡标本：包括手术、穿刺等方法获取的标本；

2）细胞学标本：包括胸腔积液（上清优于沉渣细胞），穿刺活检，肺泡灌洗液等（制成石蜡包埋标本，进行肿瘤细胞比例评估）；

3）液体活检标本：常规选择血液，如脑膜转移，选择脑脊液；

NSCLC临床常用的分子病理检测方法包括Sanger测序法（不能完全满足临床需求），RT-PCR法，FISH法，IHC法和NGS法，各有优劣，可根据临床需求综合判断后进行选择；

*对于传统方法检测的驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，推荐进行NGS检测

需要注意的是，对于基因重排/融合，极少数情况下，在DNA水平上检测到的基因重排（如基因间隔区的重排）可能并不会引起融合蛋白的表达，DNA+RNA联合检测具有较高的灵敏度和特异性；

NGS相较于传统的检测方法，可同时对多个靶点基因的突变、重排和扩增进行检测，从而有效地避免样本浪费、节约检测时间并相对地降低检测费用。因此，初治患者可使用NGS对NSCLC的所有必检和扩展分子靶点进行检测，对于耐药的患者也推荐NGS，以全面查找耐药原因（如果NGS检测驱动基因阴性的样本，可以使用其他检测方法在RNA或蛋白水平复检）；

2020年1月，《Lung Cancer》杂志发表了一篇亚洲NSCLC患者使用NGS panel与传统检测方法的性能比较及成本效益分析，结果显示：与序贯检测策略相比，首选NGS检测是一种可行的、经济有效的分子病理检测方法，并且支持在亚洲非鳞状NSCLC患者中实施NGS检测，能够使患者获得最合适的个性化治疗（与传统检测方法相比，直接NGS检测成本更低，而且可增加5%适合靶向治疗的患者）；

NGS检测结果转化为患者的个体化精准诊疗方案，需要基于对复杂结果的解释和报告解读的需求，MDT可能无法满足肺癌临床日益增长的基因检测报告解读需求（尤其是耐药后的多种潜在治疗方案）；

《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（ 2020版）》指出，NGS技术为NSCLC患者带来了更多更全面的基因突变信息，倡导各单位组建NSCLC-MTB（分子肿瘤专家委员会），以正确解读基因检测的结果，制定个体化临床治疗决策；《NGS临床报告解读指引》亦指出对于复杂情况应鼓励采取多学科讨论（如分子肿瘤专家组，Molecular Tumor Board，MTB）的形式辨析不同变异组合的生物学意义和临床意义；