近年来，靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中取得了巨大成功。间质-上皮细胞转化因子（MET）被认为是继表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。MET基因如何发挥致癌作用？MET抑制剂在MET通路异常NSCLC患者中的疗效如何？本文带你一探究竟。
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31）。由MET基因编码的蛋白为c-MET，c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体。c-MET通路正常表达促进组织分化和修复，异常表达促进肿瘤细胞增殖和转移。c-MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET外显子14跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达[1]。
MET通路异常激活的分子机制十分复杂，以MET14外显子跳跃突变为例：MET14外显子编码区段的JM结构域包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当MET14外显子或其侧翼内含子的位点突变或缺失时可影响剪接序列，从而使前mRNA在剪接过程中发生MET14外显子跳跃，导致Y1003和c-Cbl的结合位点缺失使受体的泛素化降低，从而导致MET蛋白降解，MET信号持续激活，最终导致肿瘤的发生发展
MET基因最初是在1984年，在化学诱导的人骨肉瘤细胞系中作为与易位启动子区（TPR）基因的致癌融合的一部分被发现[3]，与此同时，还在小鼠血浆中发现了肝细胞生长因子(HGF)，并发现HGF能刺激肝细胞的有丝分裂[4]。
几年后，人们又发现一种被称为“散点因子”（SF）的分子，该分子可使上皮细胞在成纤维细胞条件下散点。直到1991年，科学家在HGF和SF中发现了共同的编码基因，并发现HGF和SF对受体起相似的作用，因此，HGF和SF被认为是同一种蛋白质[4]。
1994年，从正常小鼠肾脏、肝脏和脑组织中分离出的cDNA中发现另一种剪接变体，称为MET14外显子跳跃突变[3]。1996年，Natali等人发现MET在几种癌症中过表达，并与预后不良相关。一年后，在乳头状肾癌中发现MET基因的酪氨酸激酶突变[4]。
2001年，科学家发现MET在Y1003上自磷酸化后发生泛素化，导致c-Cbl E3泛素连接酶募集。MET的泛素化导致内化和降解，这似乎是MET的重要负调控因子。在HGF缺失的情况下，MET通过半胱氨酸蛋白酶裂解促进细胞凋亡。同年，发现MET抑制会阻碍肝脏、肾脏和皮肤的再生，而加入HGF可以增强这些组织的再生[4]。
直到2005年，MET突变作为体细胞突变的结果首次在人类非小细胞肺癌组织中被报道。2006年，Kong-Beltran等人阐明了MET突变在非小细胞肺癌中引发致癌活性的分子机制[3]。
此后，多种MET异常，如MET基因扩增、点突变、基因融合、14号外显子跳跃突变或蛋白过表达，在多种类型的癌中被报道[2]。其中，在约6%的NSCLC患者中发现MET突变[4]。
目前，针对MET扩增及MET突变这两种MET通路异常的治疗探索已经取得进展[4]。
既往，免疫治疗MET突变的NSCLC的中位无进展生存期（PFS）约为1-2个月[5]；化疗治疗MET突变的NSCLC的中位总生存期（OS）也仅为半年左右[6]，对于MET突变发生比例更高的肺肉瘤样癌（PSC），化疗疗效更为有限。MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，为伴MET突变的PSC和其他类型NSCLC患者带来新生，并在中国人群中展示出有临床意义的疗效[2]。
MET基因扩增是NSCLC中EGFR-TKIs耐药的潜在机制[7]，对于EGFR-TKIs耐药后出现MET扩增的患者，研究发现，或可采用EGFR-TKI联合MET-TKI的治疗策略[4]。除此之外也有研究发现，MEK抑制剂治疗MET扩增患者也存在一定的临床获益，并且临床前研究显示，MEK抑制剂联合MET抑制剂治疗MET扩增的NSCLC细胞系疗效显著，但仍有待进一步研究[4]。
由于基因扩增、第二位点突变、旁路激活以及病理类型转变等情况的存在，靶向治疗不可避免的一大问题就是耐药。MET-TKI分为I型和II型，I型TKI结合在ATP位点，与MET主链中的氨基酸残基形成氢键。
体外研究表明，MET活化域，尤其是与I型抑制剂相互作用的活化环发生突变是I型抑制剂产生获得性耐药的主要原因。这些突变主要包括MET 14外显子Y1230突变和MET 19外显子D1228突变，可以直接或间接地减弱I型抑制剂与MET活化环之间的结合[2]。
由于作用机制的不同，II型抑制剂或许可以逆转由Y1230等突变引起的I型抑制剂耐药。II型TKI一般为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅占据ATP结合位点，还能通过管家基因突变进人非活性DFG-out构象形成的疏水口袋，对产生二次突变的MET仍具有抑制作用，或可克服I型MET抑制剂的耐药[2]。
在精准医学的时代，随着对肿瘤驱动因素和耐药机制的研究深入，相信在不久的将来，MET突变NSCLC的治疗将不断取得新进展，MET突变的NSCLC患者将会获得更好的疗效和长期的生存！
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