肿瘤临床试验的入排标准—器官功能障碍-肿瘤头条

肿瘤临床试验的入排标准—器官功能障碍

发布: 12月23日

作者: 肿瘤健康资讯11 | 阅读量 1848

合并器官功能障碍的患者常常被排除在临床试验之外，而不考虑药物代谢的特殊性或器官的相对功能。例如，即使所研究的药物没有明显的肾脏排泄，肾功能的生理性下降也可能使病人不符合入排标准。

普通人群正在老龄化，因此合并肾脏疾病、肝功能障碍、心脏疾病、既往肿瘤史和其他并发症的患者越来越多。

在不了解非临床药代动力学（PK）和人体主要消除途径的情况下，入组器官功能（主要是肾脏和肝脏）正常的患者是合理的。

然而，在药物开发过程中，随着毒性、PK和药效学（PD）数据的出现，大家却很少对方案进行修订，以纳入已确定安全性数据的器官功能受损的患者。

大多数试验方案中都涉及“充分的器官功能”的标准。这些标准通常包括：

充分的肾功能，特征是估算的肌酐清除率（CrCl )，通常设定为＞60 mL/min
充分的肝功能，特征是总胆红素（通常设定为＜1.5 mg/dL）和/或ALT和AST（通常设定为＜2-3 ×ULN）
左心室射血分数的参数（通常设定为＞50%）

尽管这些标准经常被纳入试验方案，但需要评估偏离正常器官功能对整个试验目的和主要终点的影响程度。例如，确定研究性药物的PK的试验经常排除任何偏离正常器官功能的病人。

有时，合并器官功能障碍患者的用药剂量是通过一个专门的I期试验来确定的，该试验评估器官功能障碍患者与正常器官功能患者之间的PK暴露差异（经常需要做的是肝肾功能不全患者的PK研究）。

不合理地排除合并器官功能障碍地患者，可能导致的后果是：影响临床试验入组速度、影响药物开发速度、入组人群不能很好地反映临床实际的人群。

ASCO和 "癌症研究之友 "成立了一个多学科工作小组，其中包括试验设计和实施方面的专家，以研究如何使入排标准更具包容性。该小组分析了目前的入排标准；进行了原始数据分析；通过讨论考虑了安全问题、潜在的好处、相关研究、这种方法的潜在障碍；并就更新入排标准的建议达成共识。

该小组审查了北加州凯撒医疗集团（Kaiser Permanente Northern California, KPNC）的临床数据, 这项分析的目的是探讨标准入排标准的改变是否能使更多的普通肿瘤患者参与临床试验。

分析的数据为2013年至2014年期间被诊断为乳腺癌、结肠癌、肺癌和膀胱癌的所有KPNC患者（n = 12,881）（表1）。分析的具体参数如下：过去5年内诊断的既往恶性肿瘤、充血性心力衰竭和/或心肌病史、先前心肌梗死、肝脏化学指标、肾小球滤过率（GFR）和年龄。

KPNC的分析表明，肾功能对患者合格性标准的影响是显著的。结果显示，不同疾病诊断的肾功能有明显的差异。乳腺癌患者，许多在其他方面是健康的，并接受辅助治疗，GFR＜60 mL/min的发生率为15%，而膀胱癌患者GFR＜60 mL/min的发生率为34%。这也与膀胱癌患者的年龄更大（45%＞75岁 vs 16%＞75岁的乳腺癌患者）和有更多的合并症有关（表1）。

按肾功能障碍程度进行的额外分析（表2）显示了标准化的入排标准是如何影响常见癌症类型的患者合格性标准的，建议肾功能标准应针对所研究的患者群体进行调整（例如，根据诊断、年龄、合并症等）。

排除CrCl＜60 mL/min的患者将使20.3%至45.9%的患者无法参与肿瘤临床试验。这个数据可能是保守的，因为这些患者是在诊断时测定的，而不是经过大量的治疗或I期临床试验的受试者。

KPNC的分析表明，所有四种疾病类型的新诊断患者很少（1%）有明显的肝功能障碍，定义为ALT ＞2 × ULN（表1）。充血性心力衰竭和心肌梗死在肺癌和膀胱癌患者中的比例更高（充血性心力衰竭：肺癌和膀胱癌均为11%，乳腺癌为5%，大肠癌为8%）。该分析提示改变入排标准可以增加符合临床试验的患者数量。

改变入排标准是否会对受试者的安全性造成影响，进而对临床研究造成不利的影响呢？我们下一篇文章再说。
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