微卫星稳定的结直肠癌，如何使用免疫治疗？

晚期肠癌怎么治疗？

　　晚期结直肠癌进行基因检测，会首先看看KRAS基因的突变情况。

　　· KRAS基因为野生型(也就是没有发生任何突变)：可使用西妥昔单抗联合化疗

　　·存在KRAS基因的激活突变：使用贝伐单抗联合化疗

　　如果在治疗过程中患者出现了病情进展，后面的治疗往往是选择多靶点抗血管生成药物。如果患者存在微卫星高度不稳定(MSI-H)，则可以使用免疫治疗药物PD-1抑制剂，治疗效果相当不错。但是对于微卫星稳定型的结直肠癌患者，使用PD-1抑制剂的效果往往不尽如人意。

　　肿瘤突变负荷TMB是另外一个预测PD-1抑制剂疗效的指标，但是这个指标一般需要做几百个基因才能分析出来，往往意味着不菲的检测费用。最近的研究发现TMB并不一定能预测肠癌患者使用免疫治疗的效果，在这里小编提醒大家，如果手头不宽裕，其实可以不用做TMB检测，而选择更实惠的PD-1表达和微卫星不稳定性检测就足够了。

　　微卫星稳定的结直肠癌，如何使用免疫治疗?今天小编给大家分享一个研究报道，一个微卫星稳定型的晚期结直肠癌患者，使用O药联合Y药的双免疫疗法，达到了较佳的治疗效果。

免疫双子星：O+Y

　　PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo，简称O药)，联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Yervoy，简称Y药)，是较为典型的一对双免疫疗法，被称为“免疫双子星”。

　　O药是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂，它能够作用于PD-1分子，激活人体自身的免疫系统来帮助机体恢复抗肿瘤免疫反应。

　　Y药则能阻滞一种叫做CTLA-4的分子，CTLA-4通过影响人体的免疫系统，从而削弱其杀死癌细胞的能力。

　　最近，中国药品监督管理局批准了这对“免疫双子星”用于治疗间皮瘤。有了这款药物，很多之前想尝试的治疗策略可以提上日程了。

免疫双子星，让微卫星稳定型的肠癌患者获益明显

　　2017年11月，一名存在PALB2胚细胞基因突变的女性患者确诊为右结肠腺癌，肿瘤累及大网膜和肝脏。这名患者在2017年12月份观察到癌胚抗原CEA略有上升(7.6ng/mL)，只是比正常参考值略微高了一点。在就诊之后，CEA一直处于正常范围之内，最高数值为3.57.6ng/mL，也就是这个患者属于CEA不敏感型。

　　患者首先使用了六个疗程的新辅助化疗，化疗方案为FOLFOX，然后在2018年5月进行了扩大的手术切除，将右半结肠、大网膜和部分肝脏切除。术后的评估发现切除得很完全。

　　患者随后进行了六个周期的FOLFOX辅助化疗，在后面三个周期因为周围神经病变而减少了奥沙利铂的使用。

　　620天以后，也就是大概20个月之后的检查中发现了复发。然后再次进行了手术，术后进行了相应的分子检测，发现肿瘤突变负荷TMB为每兆碱基15.4个突变，微卫星为稳定性。PD-L1的CPS评分为26%，不能算是高。患者的这些指标并不能判断可以从PD-1单药使用中受益。

　　图1.患者治疗过程以及ctDNA和CEA的监控

　　尽管腹膜转移复发之后患者及时进行了手术，但是情况却不容乐观。通过血液循环肿瘤基因检测发现，血液ctDNA指标开始出现上升。有淋巴结开始从5毫米变大到12毫米，肿瘤再一次复发了。

　　由于肿瘤突变负荷较高，再加上PALB2基因突变，患者开始使用免疫双子星治疗。PD-1抑制剂纳武利尤单抗为每公斤体重3毫克，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗为每公斤体重1毫克，组合用药时间为四个周期。

　　令人惊喜的是，患者在联合用药两个周期之后，血液里就再也测不到循环肿瘤基因碎片(ctDNA)，同时，增大的转移淋巴结也开始消退，目前患者仍处于缓解期。

　　图2.治疗不同时期的CT影像学检查

哪些肠癌患者适合免疫双子星治疗？

　　本案例中，这名晚期肠癌患者通过O药联合Y药获得了非常好的治疗效果，但并非所有晚期肠癌患者采用该方案都会有较好的治疗效果。我们对这名患者的总体情况作了以下总结：

　　1. 肿瘤突变负荷比较高，TMB大概在每兆碱基15.4个突变。

　　2. PD-L1表达不能算是很高，但是CPS分数值是26%，是阳性表达。

　　3. 存在一个胚细胞基因突变PALB2，也就是从父母那里遗传的一个基因突变，这是一个基因损伤修复通路基因，这个也预示肿瘤突变负荷TMB会比较高。

　　4. 通过血液基因检测，也就是液体活检来分析观察治疗对肿瘤的影响，很好地预测了疗效，与影像学评估检查的结论是一致的。

　　虽然患者之间存在一定的个体差异，但微卫星稳定型的肠癌患者，如果进行基因测序，分子检测指标与案例中的患者情况类似，可以与主治医生沟通，在专业指导下使用免疫双子星治疗，说不定会起到非常好的疗效。

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