BRAF基因融合突变的肺腺癌患者该怎样用药？

　　人为什么会得癌症?罪魁祸首是基因突变。各种环境致癌物(烟草、酒精、紫外线等)和不健康的生活方式都会促进基因突变的发生。癌症细胞本来也是正常的体细胞，但如果重要的功能基因上发生突变，又来不及修复，就可能引发癌症。

　　非小细胞肺癌(NSCLC)中常见的驱动基因突变发生在EGFR、KRAS、BRAF等基因上，比如EGFR的19外显子缺失(ex19del)和21外显子突变(Leu858Arg)。通常这些突变只涉及到一个基因，针对这些驱动基因突变，这些年有不少靶向药物可供选择。

　　还有一类基因突变，被称为融合基因突变。顾名思义，这种突变让两个本来没有关系的基因融合在了一起。这种基因突变的研究和治疗还没有那么成熟，用药往往比较受限制，比如今天要介绍的BRAF- LIMD1基因融合突变的晚期肺腺癌案例。

曲美替尼治疗BRAF基因融合突变的晚期肺腺癌达到部分缓解

　　患者是一位66岁台湾男性，不吸烟，因右胸痛及腰痛病史两个月来医院就诊。胸部电脑断层扫描显示右肺中下叶多发实性结节，小叶间隔和胸膜局灶性增厚，T11和T12椎体骨转移。胸膜肿瘤的胸腔镜活检显示为转移性腺癌，免疫组化检测CK5/6、CK7、TTF-1阳性，CD56阴性，证实肿瘤为肺源性。基因测序发现患者携带BRAF- LIMD1基因融合突变(图1)。

　　图1 LIMD1-BRAF融合基因

　　这个患者该选择什么药物进行治疗呢?对于只是单纯BRAF突变的肺癌患者，可以采用BRAF抑制剂进行治疗。在BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者中，曲美替尼和BRAF抑制剂联合治疗的总有效率为64%。曲美替尼是一种MEK抑制剂，通过阻断丝裂原激活的蛋白激酶通路，在抑制肿瘤增殖中发挥重要作用。

　　患者自2019年10月10日开始接受曲美替尼 (2 mg/日)治疗。

　　在治疗后不久，患者的血清癌胚抗原(CEA)和CA-125显著下降。4个月时随访，胸部CT扫描显示肿瘤大幅度缩小，达到部分缓解(图3)。因此患者继续接受曲美替尼治疗，直到2020年5月胸部CT扫描证实疾病进展，无进展生存期7.4个月。

　　图2 CEA和CA 125在曲美替尼治疗过程的变化

　　随后，CEA和CA-125在病情进展时逐渐升高。患者肺部肿瘤选择质子治疗，并于2020年9月接受培美曲塞化疗，现在他正在接受多西紫杉醇的化疗。

　　图3 曲美替尼治疗前后CT扫描

启示

　　对于BRAF基因融合突变驱动的肺癌，目前缺乏有效治疗方式。截止到目前只有一例TRIM24-BRAF肺腺癌患者被报道对维莫非尼(一种BRAF抑制剂)治疗有部分应答，但是临床前研究证明BRAF抑制剂对BRAF融合基因引起的肺癌没有治疗效果，因此急需新的治疗方式用于由融合基因驱动突变引起的肺癌。这个案例提示我们，MEK抑制剂曲美替尼没准可以用于治疗BRAF基因融合突变驱动的肺癌。

　　除了这个案例，还有报道一例EGFR突变联合AGK-BRAF融合基因突变的肺腺癌患者对MEK抑制剂联合EGFR-TKI治疗有良好的应答反应。这些案例都支持合理使用MEK抑制剂来治疗BRAF融合基因突变的肺腺癌患者。当然，这些案例使用的策略是否能临床可推广，需要进一步的研究来证实。

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