肿瘤免疫逃逸的分子机制-肿瘤头条

　　肿瘤的免疫反应是肿瘤发生发展过程中的重要过程，脱离机体免疫监控后肿瘤的恶行生物学行为将会进一步加快，从而促进肿瘤的增殖、侵袭和转移，因此了解肿瘤的免疫逃逸机制对于肿瘤的治疗尤其是免疫治疗具有重要作用。

　　什么是肿瘤免疫逃逸？

　　肿瘤免疫逃逸（Tumor immune escape）最早起源于20世纪70年代的Burnet等人提出的免疫监视学说（Immune surveillance theory），认为机体的免疫系统可以对“非己”的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地清除，以保持机体内环境的稳定。然而但当突变细胞在各种因素的作用下逃脱机体免疫系统的监视时，便可在体内迅速分裂增殖，加速肿瘤的恶化。

　　直接逃逸

　　01肿瘤下调表达肿瘤抗原

　　肿瘤通过下调肿瘤特异性抗原或相关抗原的表达，而逃避T细胞的特异性免疫识别。例如肿瘤特异性CD8+T细胞识别肿瘤抗原从而被激活，对肿瘤细胞进行特异性杀伤均依赖于TCR对MHC-I-肽复合物的特异性识别与结合，为了有效逃逸免疫识别，肿瘤细胞可改变MHC分子和抗原肽之间的相互作用进而影响TCR对MHC分子抗原肽复合物的识别。

　　02肿瘤自身的弱免疫原性

　　由于肿瘤细胞之间也存在免疫原性的差异，免疫原性较强的肿瘤细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答而易被清除，但是，免疫原性相对较弱的肿瘤细胞则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖。经过机体对肿瘤的这一免疫选择的过程，肿瘤的免疫原性越来越弱。

　　03肿瘤抗原的封闭

　　肿瘤细胞可释放出可溶性抗原分子，这些游离的肿瘤抗原与抗肿瘤抗体结合形成复合物，复合物可通过抗体的Fe段与Mp、NK细胞等的Fe受体结合，这种对抗肿瘤抗体的消耗和对Fe受体的封闭妨碍了免疫细胞发挥ADCC效应。

　　04肿瘤细胞低表达MHC分子

　　MHC Ⅰ类分子提呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。肿瘤细胞中MHC Ⅰ类分子的表达有不同程度的降低，且分化差的肿瘤细胞MHC Ⅰ表达更弱，转移的肿瘤则最弱甚至消失。此外，大多实体瘤均不表达MHC Ⅱ类分子，因此不能有效激活T辅助细胞。

　　05肿瘤细胞缺乏共刺激分子

　　即使肿瘤细胞可以通过其表面的MHC分子将肿瘤抗原直接提呈给T细胞，但由于缺乏共刺激信号，也不能激活T细胞，导致T细胞免疫无应答甚至诱导耐受。这一类的分子包括如ICAM-I、IFA-3、VCAM-1或HSA等。

　　06肿瘤凋亡制止

　　大量实验结果表明，Fas/FasL系统在免疫赦免与逃逸中具有重要意义。Fas属于TNF受体家族，与其配体FasL结合能介导细胞凋亡。一方面肿瘤细胞本身只表达少量或不表达Fas，使其可以免受自身或免疫细胞的攻击，另一方面肿瘤细胞通过主动表达FasL对浸润的Fas阳性的效应细胞进行杀伤。

　　肿瘤微环境

　　01肿瘤相关免疫抑制因子

　　02肿瘤相关免疫抑制性细胞

　　1）调节性T细胞（Treg）

　　调节性T细胞是一个异质性的群体，主要包括CD4+ CD25h/Treg，Trl（IL-10 + T细胞）以及TGF-β+T细胞。肿瘤微环境中的趋化因子通过Treg的受体CCR4，将胸腺、骨髓、淋巴结及外周的自然产生Treg募集至肿瘤进而抑制免疫。

　　2）肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

　　在肝癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤组织中，TAM非但不能清除肿瘤，反而主动抑制机体免疫应答，在肿瘤发生发展和转移中起了“帮凶”的作用，包括①大量表达和分泌表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、TGF-B、肝细胞生长因子（HGF）和基质金属蛋白酶（MMPs）直接促进肿瘤生长、转移和侵袭。

　　3）髓系来源的抑制性细胞（MDSC）

　　MDSC能表达多种促血管生成因子，直接促进肿瘤血管形成同时能通过高表达的ARG1、iNOS和ROS抑制T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫以及NK与巨噬介导的天然抗肿瘤免疫。

　　03炎症反应

　　免疫细胞能够通过向肿瘤微环境释放多种活性因子促进癌症的进展，这些因子包括：促进肿瘤增殖的生长因子、抑制肿瘤凋亡的生存因子、促肿瘤血管生成因子、促进组织重塑以及肿瘤侵袭转移的基质蛋白酶，促进上皮间质化的诱导因子等。在某些肿瘤类型中，炎症反应在早期细胞癌变阶段就已出现，并参与促进了肿瘤的发生。组织局部微环境，通过调节炎症网络或“炎症的内容”，决定了炎症究竟是起着清除还是帮助肿瘤的作用。