神经母细胞瘤候选药物的安全问题

　　神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的 8%～10%。NB 是一组临床表现及预后差异很大的疾病，来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可发生肿瘤。儿童 NB 治疗难度大、单一的治疗预后差。

　　科学家们正在寻找改善高危神经母细胞瘤患儿生存率的药物，并在 CX-5461 中发现了一个有希望的候选药物。然后，研究人员确定了对目前成人临床试验有影响的实验药物的安全问题。

　　CX-5461 是一种已经研究了十多年的小分子。化疗药物 CX-5461 主要针对 TOP2B 并在高危神经母细胞瘤中表现出选择性活性。它已被广泛描述为酶 RNA 聚合酶 1 的首个人体抑制剂。CX-5461 的 II 期临床试验正在进行中，用于患有白血病、淋巴瘤和乳腺癌的成年人。

　　研究中证明，CX-5461 主要通过靶向和破坏酶拓扑异构酶 II β (TOP2β) 的活性而不是通过抑制 RNA 聚合酶 1 来杀死神经母细胞瘤肿瘤细胞。

　　“CX-5461 在癌症治疗中的作用机制的这些新细节对患者具有潜在的重要安全意义，” Paul Geeleher 博士说。

　　“对现有一类化疗药物的数十年研究表明，与 TOP2β 的脱靶药物相互作用使患者面临严重和危及生命的副作用的风险，例如几年后出现的急性髓性白血病或心脏毒性，”Geeleher 说。“这些发现突显了 CX-5461 之前未被重视的安全问题。”

　　寻找新的高危神经母细胞瘤药物发生了意想不到的转变。

　　这项研究开始是为了寻找新的治疗高危神经母细胞瘤儿童的方法，在过去的 20 年里，他们的存活率一直保持在 50% 左右。神经母细胞瘤起源于发育中的周围神经系统的细胞，在美国每年约有 800 名儿童被诊断出。

　　Geeleher 说，CX-5461 在儿童神经母细胞瘤的临床前研究中显示出显着的联合治疗抗肿瘤活性，但在计划儿童临床试验之前必须解决安全问题。研究人员指出：“应密切监测参加正在进行的 CX-5461 II 期试验的患者是否存在这些迟发的 TOP2β 相关不良事件。”

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