癌症患者骨健康临床实践指南

　　近日，Ann Oncol在线发布了欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的新版《肿瘤患者骨健康临床实践指南》。摘要如下：

　　骨转移的多学科管理

　　在一般情况下，骨转移的治疗目的是缓解症状，只有极少的肿瘤可以实现治愈的目标(如淋巴瘤)。治疗方法取决于潜在疾病。外照射放疗，化疗，内分泌治疗，靶向治疗和放射性同位素都是重要的选择方案。此外，骨外科干预对于骨质破坏或神经压迫等结构性并发症可能是必要的。骨靶向药物的作用是补充用于上述治疗。

　　优化管理，需要多学科专家团队，不仅包括医学家和放射肿瘤学家，外科医生，放射科医生(介入)和核医学医师，同时也需要姑息医学专家和一些具有癌症骨并发症专业背景的专家小组。治疗的决策取决于骨疾病的局部或广泛存在，或其他的骨转移与潜在的恶性肿瘤的性质。放射性治疗与临床疾病的全部病程相关。全身治疗抵抗性的出现在预料之中，治疗方案应做出周期性的改变以期重新控制疾病。

　　图. 骨转移的发展

　　姑息性放疗

　　局部外照射放疗用于骨疼痛治疗非常有效。总体而言，据报道缓解率约为85%，大约一半的患者可以达到疼痛完全缓解。疼痛通常发生迅速，超过一半的缓解者可在1到2周内见效。如果治疗6周内未见缓解或治疗后疼痛加剧则治疗无效。

　　几项试验表明，分割放疗与单次放疗结局无差异。目前有越来越多的证据强烈支持单次放疗作为大多数患者骨转移疼痛的治疗选择。

　　靶向放射性同位素放疗相比体外射束放疗具有理论上的优势，它可以对具体的肿瘤组织进行靶向照射，同时使正常组织避免一部分不必要的照射。甲状腺滤泡性癌常转移到骨，131-碘治疗骨转移癌是公认的选择。对于前列腺癌和乳腺癌转移性骨急痛，使用89锶和153钐可有效缓解。

　　最近，科学家已开发出骨寻靶放射性药物α粒子发射223氯化镭放射药物。高能粒子α可在骨面 1 μm 范围内提供高剂量的放疗剂量，并产生最小的全身效应。对于去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，随机III期临床试验评估最佳支持治疗加氯化镭用于晚期CRPC患者可显著改善OS, QoL以及骨相关并发症。

　　骨靶向药物

　　二膦酸盐是以碳取代中央氧原子的焦磷酸类似物。碳侧链可产生与双膦酸盐类药物不同的效应和亲和力。双膦酸盐抑制骨吸收，并通过特异抑制破骨细胞活性增加矿物质化。

　　有两种类型的双膦酸盐类药物，分别为不含氮和含氮药物，它们会对破骨细胞产生不同影响。依替膦酸钠，氯膦酸二钠和替鲁膦酸等是不含氮双膦酸盐类药物，含氮双膦酸盐药物(更有效的破骨细胞抑制剂，目前最常用)包括帕米膦酸，阿仑膦酸，膦酸，膦酸，唑来膦酸等(表3)。

　　实践推荐

　　骨靶向药物的选择仍然是开放的。从美国临床肿瘤学协会(ASCO)最近发布的指南来看，对于乳腺癌骨转移患者而言，没有足够的证据对某一款骨靶向药物(唑来膦酸，帕米膦酸二钠，denosumab)作出推荐。然而，只有通过事后多重事件分析才能发现，与帕米膦酸相比，唑来膦酸的疗效更佳。

　　目前关于治疗的最佳持续时间还没有形成一致意见。现在的建议是一旦确诊为骨转移则立刻开始双膦酸盐或狄诺塞麦治疗，以期延缓首次SRE和减少转移性骨疾病的后续并发症。

　　ASCO指南建议，一旦开始即应维持静脉滴注二膦酸盐，直到病人的一般状况大幅恶化;然而，对于哪些患者个体可从骨靶向治疗中获益，治疗的维持时间是多少等问题还缺少明确的标准。

　　通常认为，在维持治疗数年后停止唑来膦酸治疗(至少是暂时的)，或减少输注频率(如每3个月输液一次)可用于骨疾病不具有“侵袭性”，且通过抗癌治疗获得良好控制的患者。然而，对于骨转移进展患者(近期SRE和/或骨吸收标志物上升)则推荐持续治疗。

　　ASCO指南建议，影像学检查发现存在骨溶解疾病的多发性骨髓瘤患者开始使用双膦酸盐类药物。但不建议孤立性浆细胞瘤或冒烟型或无痛性骨髓瘤使用上述治疗。

　　越来越多的指南推荐双膦酸盐类药物应得到广泛使用。欧洲骨髓瘤网络(EMN)也强烈推荐严重骨质疏松患者使用双膦酸盐类药物。根据国际骨髓瘤基金会的国际骨髓瘤工作组(IMWG)最近提出的建议，通过常规X线摄影检测到或没有检测到溶骨性骨病变的患者使用双膦酸盐类药物的标准应与MM患者相似。

　　三个骨髓瘤专家组建议仅可静脉注射帕米膦酸二钠或多发性骨髓瘤唑来膦酸，并认为这两种药物对于降低SREs同样有效。

　　EMN指南建议，双膦酸盐类药物应持续2年治疗，仅在出现主动性骨髓瘤疾病证据的前提下才可继续治疗。

　　沿着同样的思路，ASCO推荐对于治疗2年后出现缓解或病情稳定的患者，治疗医生考虑停止双膦酸盐类药物治疗。在出现复发或新发SREs后，应恢复双膦酸盐类药物治疗。

　　最近的IMWG推荐也认同上述观点。梅奥诊所的共识意见建议在双膦酸盐类药物持续治疗2年后可降低输注的频率至每3个月一次，但没有前瞻性研究的数据支持这一方针。

　　图. 癌症治疗期间骨健康管理的推荐方案

　　A 推荐芳香酶抑制剂和卵巢抑制疗法/卵巢切除术用于乳腺癌治疗;雄激素剥夺疗法用于前列腺癌治疗。

　　B 若患者采用相同的DXA仪器检测，每年骨密度(取脊柱和髋部的较低T值)降低≥10%(或基线骨质减少时降低≥4%～5%)，则应评估引起骨丢失的继发因素如维生素D缺乏，并开始抑制骨吸收的治疗。

　　C 可静脉滴注唑来膦酸6个月，每周口服阿仑膦酸或利塞膦酸或每月口服伊班膦酸。

　　D 对于某些患者来说地诺单抗可能是潜在的治疗选择。

　　E 虽然抑制骨吸收药物的骨保护剂量使用前提下颌骨坏死的发生非常少见，但仍推荐常规进行牙护理并注意保持口腔卫生。

　　表4. 预防和治疗推荐的证据水平和要点小结

　　发病率及临床特点

　　骨转移特别常见于晚期乳腺癌和前列腺癌。

　　骨转移疾病的癌症并发症的一个主要原因。

　　并发症包括疼痛，行动不便，病理性骨折，脊髓压迫症，高血钙症和骨髓功能受损。

　　癌症治疗可能会导致骨质流失和骨折风险增加。

　　病理学特征

　　肿瘤细胞归巢至骨髓中的造血干细胞龛，可能继续保持休眠状态并延长进展至明显转移的时间。

　　骨髓微环境与细胞间的相互作用被认为在肿瘤休眠与转移中发挥重要作用。

　　溶骨性损伤主要是通过介导肿瘤衍生的细胞因子进而刺激破骨细胞来调节的。

　　诊断

　　鉴别诊断包括骨质疏松、退行性病变和佩吉特(Paget)骨病;

　　同位素骨扫描检测骨骼病理改变较敏感，但获得的病变性质相关信息较少;

　　CT扫描和磁共振成像(MRI)可提供最佳的骨结构信息;

　　正电子发射体层摄影(PET)可提供功能辅助性诊断;肿瘤治疗加速骨丢失的患者行双能X线吸收法(DEXA)测评骨密度。

　　患者评估

　　评估患者的症状和活动状态很重要;骨放射影像可评估对治疗的反应，但信息延迟、方法不敏感;

　　同位素骨扫描对监测治疗反应无用;骨代谢的生化标志物可提供预后和对骨特异性治疗反应的信息，但不推荐临床常规应用。

　　治疗

　　预防骨转移

　　双膦酸盐可减少骨转移，并改善绝经后女性乳腺癌患者的生存，不改善绝经前女性患者的疾病结局(Ⅰ类证据 A级推荐);

　　地诺单抗可延缓去势抵抗性前列腺癌患者的骨转移(Ⅰ类证据B级推荐)。

　　预防治疗引发的骨量丢失

　　双膦酸盐和地诺单抗可预防早期乳腺癌应用卵巢抑制或芳香化酶抑制剂以及前列腺癌应用雄激素剥夺治疗引发的骨量丢失(Ⅰ类证据B级推荐)。

　　骨转移的治疗

　　包含系统治疗、放疗、骨外科、放射科及姑息支持治疗的多学科管理可有效治疗骨转移疾病(Ⅴ类证据B级推荐);

　　放疗是局部骨痛的姑息性治疗选择(Ⅱ类证据 B级推荐);

　　单次与多次分割放疗对缓解骨痛同等有效(Ⅰ类证据 A级推荐)。

　　双膦酸盐和地诺单抗抑制破骨细胞的活性，可延缓骨并发症的发生、缓解症状、改善患者的生活质量，已成为治疗骨转移的重要药物(Ⅰ类证据 A级推荐);

　　唑来膦酸是预防骨转移最有效的双膦酸盐药物，地诺单抗预防实体瘤的骨病变较唑来膦酸更为有效(Ⅰ类证据 B级推荐);

　　骨靶向治疗应在诊断骨转移病变时即开始使用(Ⅲ类证据)，

　　骨靶向治疗转移性骨疾病应在整个病程中持续维持治疗(Ⅲ类证据)。

　　表5. 推荐的证据水平和等级

　　证据水平

　　Ⅰ类证据来自至少一项方法学质量好(偏倚性小)的随机对照试验或无异质性执行很好随机试验的荟萃分析。

　　Ⅱ类证据来自小的随机试验或方法学质量低(可疑偏倚)的大型随机试验或异质性试验的荟萃分析。

　　Ⅲ类证据来自前瞻性队列研究。

　　Ⅳ类证据来自回顾性队列研究或病例对照研究。

　　Ⅴ类证据来自无对照组的研究、病例报告或专家意见。

　　推荐级别：A级为临床获益效果明显，证据强，强力推荐。B级为临床获益有限，证据强或中等，一般推荐。

　　推荐等级

　　A有大量的临床受益的强有力证据，强烈推荐

　　B强或中度水平的证据，但临床获益有限，一般建议

　　C临床疗效获益超过损害风险的证据不足(不良事件，成本……)，选择性推荐

　　D关于疗效获益不足或不良结局的证据水平为中度，一般程度不推荐

　　E有强有力的证据证明疗效不佳或预后不良，不推荐