Nature Communications | 元云飞、李斌奎团队在《自然通讯》发表研究肝癌奥沙利铂耐药及肝动脉灌注化疗新成果

　　日前，中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎教授团队联合美国MD Anderson癌症中心Dr. Guocan Wang团队在《自然通讯》(Nature Communications)在线发表了题为“PRMT3甲基化修饰IGF2BP1促进肝癌奥沙利铂耐药”的研究成果。该研究首次在全基因组水平鉴定出精氨酸甲基转移酶PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键驱动基因，且PRMT3可作为潜在的化疗耐药治疗靶点和预测肝动脉灌注化疗疗效的生物标志物;该研究成果对于临床上提高肝动脉灌注化疗治疗效果、中晚期肝癌治疗决策及个体化治疗具有重要意义。

　　经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)是不可切除肝癌患者的标准治疗方案，然而经导管肝动脉栓塞化疗在这类人群的患者中整体治疗效果有限。近年来，一些临床研究显示以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗(HAIC)可显著提高治疗客观缓解率和改善患者的预后。经过多年探索，肝动脉灌注化疗逐渐成为目前中晚期肝癌患者的一种常用治疗手段。然而，部分肝癌患者在治疗过程中存在奥沙利铂原发或继发性耐药，导致治疗效果欠佳。因此，通过对肝癌奥沙利铂耐药分子机制的深入探索，从而筛选肝动脉灌注化疗优势人群，是肝癌治疗中亟待解决的问题。

　　
为了进一步探索肝癌奥沙利铂耐药的驱动因子，研究团队首次通过CRISPR-Cas9全基因组激活文库对介导肝癌奥沙利铂耐药的基因进行高通量筛选，综合肝动脉灌注化疗有效和无效的肝癌患者组织标本转录组测序(RNA-seq)差异基因结果，发现精氨酸甲基转移酶PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键基因。

　　a.CRISPR/Cas9全基因组激活库筛选示意图

　　b.对以奥沙利铂为基础的HAIC治疗敏感及不敏感的肝癌患者临床样本进行转录组学测序

　　接下来，研究团队通过体内外功能试实验证实PRMT3高表达显著地促进肝癌对奥沙利铂耐药。为进一步探索其机制，通过质谱分析发现m6A重要调节因子IGF2BP1是PRMT3的底物之一。PRMT3通过对IGF2BP1的452位精氨酸进行非对称双甲基化修饰，增强其作为m6A调节因子(Reader)的功能，并且证实IGF2BP1 452位精氨酸的甲基化对其促进奥沙利铂耐药的作用至关重要。进一步研究发现HEG1是PRMT3-IGF2BP1轴的重要靶基因。IGF2BP1的452位精氨酸甲基化修饰促进其结合并稳定HEG1的mRNA。回补实验也证实HEG1介导了PRMT3-IGF2BP1轴对奥沙利铂耐药的促进作用。

　　
为进一步探究本课题的临床应用价值，研究团队开展了回顾性及前瞻性研究，结果表明肝癌患者在治疗前的PRMT3表达水平与奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗(OXA based-HAIC)的治疗反应紧密相关。PRMT3高表达的肝癌患者对奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗的客观缓解率显著低于PRMT3低表达的患者。此研究表明，PRMT3可以作为奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗疗效的潜在生物标志物。

　　肝癌患者PRMT3高表达与肝动脉灌注化疗反应不佳相关

　　研究结果模式图：PRMT3甲基化修饰IGF2BP1调控HEG1促进肝癌奥沙利铂耐药的机制

　　该研究首次使用全基因组激活库联合肝癌患者临床标本鉴定出肝癌奥沙利铂耐药的驱动基因PRMT3，从分子水平、细胞层面、动物模型等方面，阐明了PRMT3通过甲基化修饰IGF2BP1 452位精氨酸促进奥沙利铂耐药的分子机制，进一步验证了PRMT3作为肝癌化疗耐药的治疗靶标以及前瞻性预测HAIC治疗疗效的生物标志物的可能性。该成果具有临床转化潜力，对于临床上中晚期肝癌治疗方案的制定及个体化治疗策略的实施具有重要意义。

　　中山大学肿瘤防治中心博士研究生施云星、博士后牛艺和博士研究生元一川为该论文共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心肝脏外科李斌奎主任医师和元云飞教授以及美国MD Anderson癌症中心Dr.Guocan Wang为该论文通讯作者。

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