首页
癌症科普
癌症种类
药品百科
肿瘤医院
名医专家
免费试新药
健康资讯
癌症新方案
近日，中山大学附属肿瘤医院李宇红教授团队与吉因加合作，采用吉因加1021Panel对296例结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases, CRLM）患者肿瘤组织进行NGS测序，比较不同分子特征患者的TMB和基因组突变谱，并对接受免疫检查点抑制剂（ICI）加化疗联合治疗的POLE核酸外切酶结构域突变（exonuclease domain mutation, EDM）CRLM患者的临床病理特征、影像学/病理学疗效、免疫细胞特征及cfDNA甲基化动态变化进行分析。发现具有POLE EDM的CRLM患者表现出超高的TMB，且对基于ICI加化疗联合治疗有显著的临床获益反应，所有患者全部病灶达到病理学完全缓解且长期无瘤生存。此研究成果“Pathological complete response to immune checkpoint inhibitor in patients with colorectal cancer liver metastases harboring POLE exonuclease domain mutation”发表在国际癌症免疫协会（Society for Immunotherapy of Cancer， SITC）官方期刊Journal for lmmunoTherapy of Cancer (IF=12.469)。
研究背景
既往研究表明，针对PD-L1/PD-1通路的免疫检查点抑制剂(ICI)在临床治疗中效果显著，已成为治疗错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的首选。鉴于伴随dMMR的患者只占CRLM患者一小部分，因此迫切需要更多可以预测ICI反应的标志物。
研究结果
1.POLE EDM患者与其他患者TMB和基因突变谱特征
研究使用吉因加1021 Panel对296例患者进行基因检测，发现其中有4例为POLE EDM突变，POLE EDM患者TMB中位数显著高于MSI-H患者（313.92 vs 42.24，p<0.05）、POLE non-EDM患者（313.92 vs 4.80，p<0.001）和MSS患者（313.92 vs 4.80，p<0.001）；MSI-H肿瘤患者的TMB中位数显著高于POLE non-EDM（42.24 vs 4.80，p<0.00）和MSS患者（42.24 vs 4.80，p<0.001）。TMB的中位数在POLE non-EDM和MSS肿瘤患者之间基本一致(4.80 vs 4.80，p>0.05)（图 1B）。
在基因突变谱中，POLE EDM亚组可看到大量突变基因。与其他亚组相比，POLE EDM患者中的PI3KCA(4/4,100%)和SMAD4(3/4,75%)突变频率较高。BRCA2、BRCA1、ATM、ATR等DNA损伤修复相关基因，在POLE EDM患者中普遍发生突变（均接近100%），但在MSI-H、POLE non-EDM或MSS患者中则不太显著。在所有亚组中都发现了高APC突变，KRAS在POLE EDM亚组(50%)和其他亚组(47%)之间突变频率基本一致。TP53突变仅在POLE EDM亚组中发现1例（1/4），低于其他亚组（MSI-H 为 3/5，POLE non-EDM为 10/11）。此外，MYC、BCL2L1、CDKN1B、BRCA2等在内的一系列基因的拷贝数变异在POLE non-EDM和MSS亚组中常见，但在POLE EDM亚组中很少见（图1C）。
图1 296例患者分子分型、TMB和不同分子亚型中的基因突变图谱
2.POLE EDM患者的临床特征、临床治疗及影像学表现
4例POLE EDM CRLM患者均为男性，其中3例患者年龄小于40岁，并且都含有POLE P286R突变。具体临床特征见表1。
表1 四名携带POLE EDM的CRLM患者的临床病理学特征、治疗和结果
在检测到POLE P286R突变后，4例患者接受了ICI+化疗的临床治疗，均有不同程度获益。病例1接受7个周期特瑞普利单抗加FOLFOX的一线治疗后，显著降低了肝脏病灶和原发性肿瘤病灶的肿瘤负荷。病例2接受一线FOLFOX治疗3个周期出现肝脏病变进展；发现POLE P286R突变后，开始接受信迪利单抗联合FOLFIRI的二线治疗，有非常好的部分反应（直径减少了 80%）（图2）。病例3接受一线 FOLFOX 加贝伐单抗治疗，达到放射学部分缓解并进行肝转移瘤切除术，肝切除，术后3个月复发，在检测到POLE P286R突变后开始接受迪利单抗联合FOLFIRI的二线治疗。病例4接受了5个周期的特瑞普利单抗联合XELOX以及贝伐单抗的一线治疗。在ICI联合治疗后，病例 3 和病例 4 均取得了部分反应（直径减少约 35%）。
3.肿瘤组织病理检测结果提示完全缓解
在联合治疗后4例患者接受了切除原发性肿瘤和肝转移灶的手术（病例3在ICI治疗前切除了原发性肿瘤），随即对切除的肿瘤组织进行病理学检查，4例患者均检测到大量坏死组织和淋巴细胞浸润，但均未发现原发肿瘤、区域淋巴结和转移性肝病灶残留癌细胞，表明基于ICI的联合治疗后达到了病理完全缓解（图2）。且ICI联合化疗后切除标本可见高CD3+和CD8+ T细胞浸润，病例2、3在治疗前后CD3+和CD8+淋巴细胞浸润显著增加（p<0.05，Wilcoxon）；病例1PD-L1弱阳性表达（组合阳性评分=5），其他3名患者的PD-L1表达呈阴性。
图2 病例2二线治疗时间轴、影像学和病理学疗效
4.cfDNA甲基化水平动态变化
在不同时间点（ICI治疗前、ICI治疗后和术后）检测血浆NPY/SEPT9/WIF1 cfDNA甲基化水平变化。4例患者在ICI治疗后，cfDNA甲基化水平迅速降低，在手术干预前下降到几乎不可检测的水平（接近 0%），且在术后保持在非常低的水平（0%–1%）。血浆中NPY/SEPT9/WIF1 cfDNA甲基化水平的动态变化与肿瘤负荷和治疗反应高度一致。病例1和病例4治疗期间血浆癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA) 变化与 NPY/SEPT9/WIF1 cfDNA甲基化水平具有较高的一致性，而病例2和病例3中，血浆CEA在整个病程中均在正常范围内（图3）。综上，NPY/SEPT9/WIF1 cfDNA甲基化水平与肿瘤负荷相关，比影像学变化更敏感；cfDNA甲基化水平清除可能成为接受抗 PD1 治疗的POLE EDM突变的 CRLM 患者完全缓解的潜在指标，即使未达到影像学完全缓解。
图3 4例CRLM患者血清CEA和cfDNA甲基化水平动态变化
研究结论
免疫治疗的出现极大地改变了包括转移性结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。除了dMMR和MSI-H外，POLE基因变异被认为是ICI治疗反应的另一个潜在标志物。具有 POLE EDM的CRLM患者表现出超高的TMB，且对基于ICI加化疗的联合治疗有显著的临床反应。基于本系列病例和先前病例报告中免疫治疗的出色临床疗效，建议对CRLM患者进行POLE核酸外切酶结构域的完整测序。
吉因加Onco1021基因全面检测
肿瘤精准治疗1021基因全面检测(1021 Panel)，是面向实体瘤患者精准用药选择推出的基因检测产品。依托于1021 Panel杂交捕获和高通量测序技术，通过检测肿瘤DNA，一次性获得1021个肿瘤相关基因的4种基因组变异信息(包括点突变、小片段的插入缺失、拷贝数变异和融合变异)，涵盖各种不同证据等级的药物靶点，为精准用药、疗效监控提供全面有效的参考信息，辅助临床制定个体化诊疗方案。
产品优势：
-
等量高效：等量样本，更多信息
-
覆盖全面：靶向、免疫、化疗
-
实时数据：数据库持续更新
-
选择灵活：组织/血液样本灵活选择
吉因加致力于成为肿瘤临床科学家的首选合作伙伴
作为深耕肿瘤领域多年的精准医疗企业，吉因加十分重视技术和学术科研投入，成立初期就围绕肿瘤临床研究全面布局，组建了研究院、临床科研部及医学部，专注检测技术研发及肿瘤基础研究探索，聚焦新技术的临床应用及临床转化研究，从方案设计、项目执行、生信分析到文章撰写均有丰富的经验，在肿瘤基因组学、肿瘤进化与异质性、肿瘤免疫、肿瘤大数据等方面取得了丰硕成果，系列学术论文见刊于国际顶级期刊。
近年来，公司与国内外临床专家通力合作，累计发表SCI论文291篇（不包含被会议收录的论文），总影响因子（IF）达2624分，多项重磅文章问鼎Nature，Nature Medicine等顶级期刊封面。未来，吉因加将继续坚守学术研究的初心，期待和更多临床科学家合作，共同推动肿瘤个体化诊疗进程，为肿瘤防治事业贡献力量，让更多的临床患者获益。
参考文献：
1.Lei Wen,Zhigang Chen,Xiaomeng Ji, et al.Pathological complete response to immune checkpoint inhibitor in patients with colorectal cancer liver metastases harboring POLE exonuclease domain mutation. Journal for lmmunoTherapy of Cancer . 2022 Jul;10(7):e004487. doi: 10.1136/jitc-2022-004487.
本图文仅供读者参考，著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的，侵权删
头条热榜
