罕见肾癌亚型患者福音——中肿团队首次揭秘疗效不同的潜在原因！

近日，中山大学肿瘤防治中心的肾癌MDT团队在美国癌症研究学会官方杂志《临床肿瘤杂志》（ClinicalCancerResearch）发表了题为“延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌免疫治疗后的基因组特征和单细胞谱”的文章，探索了延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌（FHRCC）的基因组特征和免疫治疗后的肿瘤微环境特征。该研究首次在单细胞水平上揭示了延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌患者对免疫治疗产生异质性反应的原因，为患者个性化治疗的方案选择带来新的依据。

延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌是一种罕见的高度恶性肾细胞癌，发病率仅为1.25/10万。延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌最早是通过一种常染色体显性遗传综合征——遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌，为人们所熟知。目前通过基因检测发现，延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌可由胚系和体系FH基因突变引起。该类型的肾细胞癌发病年龄早，预后差，未治疗患者生存时间不足13个月。目前药物治疗效果不佳，中位进展时间仅5-8个月，中位生存时间仅10-24个月，且不同患者对治疗的反应差异较大。

延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌预后不佳，迫切需要有效的针对性治疗方案。在免疫治疗时代，抗PD-1/PD-L1抗体治疗改变了肾细胞癌的治疗格局，但其疗效在延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌中却很少被研究。最新的研究表明，延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌是的肿瘤浸润淋巴细胞水平高，免疫治疗前景可期。然而，无论是在既往研究中，还是临床观察中，延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌患者对免疫治疗的反应都呈现出明显差异，给延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌的治疗选择带来极大困惑和挑战。

中肿团队全面分析了接受免疫治疗的延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌患者的基因组特征和免疫微环境，并在单细胞水平的角度上阐明了为何不同患者在接受免疫治疗后产生疗效差异的原因，以期为患者个性化治疗的方案选择带来新的依据。

该研究对30名晚期延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌患者进行了全外显子组测序和免疫组织化学（IHC）染色分析。对4名患者进行了免疫治疗后的单细胞RNA测序，并分析了患者的临床特征、治疗效果和随访数据。

研究结果表明，延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌肿瘤突变负荷低，肿瘤免疫微环境中表现为广泛的CD8+T细胞浸润。与单纯靶向治疗相比，以免疫为基础的联合用药能改善患者的总反应率和疾病控制率。在胚系突变的患者中，免疫为基础的治疗客观缓解率和疾病控制率DCR更高。单细胞测序显示，延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌的肿瘤微环境中富含T细胞，耗竭T细胞仅存在于免疫无效的患者，且免疫治疗无法逆转CD8+T细胞的耗竭状态。免疫无效的患者免疫抑制信号增强，而T细胞抑制因子的参与可能与免疫无效相关。从预后来看，采用以免疫治疗为基础的治疗方案后进展减慢，胚系突变的患者生存期较体系突变长。

一例PR患者免疫治疗前后的图像对比（A），肿瘤经过免疫治疗后明显缩小。免疫治疗可延缓疾病进展（B），FH基因胚系突变的患者较体系突变的患者生存期更长（C）

本研究表明延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌具有丰富的CD8+T细胞浸润，基于抗PD-1/PD-L1抗体的治疗是一种有前景的治疗方案，其治疗反应取决于肿瘤浸润淋巴细胞的功能状态。耗竭T细胞与延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌患者免疫疗效不佳相关，当前抗PD-1/PD-L1抗体并不能逆转此类患者CD8+T细胞的耗竭，这启示临床工作者需要寻找额外的治疗策略。

中山大学肿瘤防治中心放疗科何立儒教授、放疗科刘洋主治医师、泌尿外科周芳坚教授为共同通讯作者，泌尿外科董培副主任医师为论文第一作者。

中山大学肿瘤防治中心肾癌MDT团队是致力于采用个体化多学科全程管理模式治疗高危及转移性肾癌的团队。团队成员包括泌尿外科、放疗科、微创介入治疗科、内科、生物治疗中心、影像科、病理科、核医学科等专业的专家，采用系统药物联合转移瘤局部治疗（手术、立体定向放疗（SBRT）、消融治疗），将晚期转移性肾癌的五年生存率从20%提升到57%。

目前，团队正在采用开展系列多学科联合前瞻性临床研究，针对寡转移患者，采用靶向药物联合全转移病灶的SBRT治疗将有效率从25%提升至66%。针对一线药物治疗进展患者，在二线靶向药物联合免疫治疗的基础上，联合进展病灶的SBRT治疗，延长了整体治疗疗效。对于局部复发，没有远处转移的患者，采用靶向药物联合免疫治疗及局部复发病灶的SBRT治疗，2年局控率高达90%以上。对于非透明细胞癌患者药物疗效不佳，在靶向药物联合免疫治疗的基础上，联合优势病灶的SBRT治疗，不仅能够提升整体药物疗效，同时加强了局部病灶控制，进而提高整体治疗疗效。目前研究都在开放入组期间，所有非医保报销的药物（医保外的靶向药物，免疫药物PD-1）均免费赠药，为晚期肾癌患者提供优化治疗选择，期望能进一步提高中国转移性肾癌人群整体临床预后。

文/刘洋 黄庭轩 彭毓璐

编辑/郑敏珊 审核/陈鋆 审核发布/文朝阳、周昕熙

 本图文仅供读者参考，著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的，侵权删