细胞和基因疗法（CGT），是黑马还是黑洞？

　　近期CDE连发了四条指导原则，其中三条(《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》和《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》)关乎近年来快速发展的细胞和基因疗法(CGT)领域，与发达国家接轨。2020年1月，FDA生物制品评估和研究中心颁布行业指南人类基因治疗研究性新药申请(IND)的化学、制造和控制(CMC)信息。而CDE的指导原则作为指导意见，不具有强制性;作为监管和评价的重要参考，将随科学发展不断修订和完善。

　　难商业化不挡投资热

　　截至2022年2月，FDA批准的22种CGT中，有14种是基于脐带血的疗法。其余包括2种基因疗法、7种细胞疗法和5种基因修饰细胞疗法。总的来说，CGT仅占340种获批生物制剂的7%。

　　目前有超过1000项正在进行的CGT临床试验已在ClinicalTrials.gov注册。其中，绝大多数处于Ⅰ期和Ⅱ期试验阶段，这意味着它们离商业化还很遥远，而且可能大多数都不会获得批准，细胞和基因仅占临床后期试验的小部分。然而，令人鼓舞的是，在这样一个新兴市场中，早期细胞和基因试验的比例占临床活动的10%。

　　尽管获得批准的药物数量很少，但CGT公司吸引了越来越多的私人和公共投资。私募股权和风险投资的总体投资有所增长，2010-2021年，生命科学领域的复合平均增长率为18%。其中基因治疗同期的平均增长率为59%;细胞治疗增长了63%。投资从2020年的3.62亿美元增长到2021年的近680亿美元(约占生命科学领域所有私人投资的三分之一)。

　　根据Vision Research Re-ports，到2030年，CGT临床试验市场规模预计将达到484亿美元，2021-2030年将以24.3%的复合年增长率增长。

　　强个性化暗藏新机遇

　　CGT不同于化学药品和一般生物制品，不同类型产品制备工艺复杂程度、体内生物学特性及安全性风险、个体化应用等特性均与现有其他药品存在显著差异，给其监管法规体系的构建带来诸多挑战和不确定性。

　　与传统的集中式制造模式不同，CGT分散式制造、跨区域划分生产的制造方法摆脱了原有制药企业的运营模式，即有可能在患者所在地提供生产，为患者定制。一方面克服了许多与大批量商品的制造和分销相关的挑战;但另一方面增加了制造运营成本和监管的难度，需要制定更为适合该领域的监管举措。

　　模式转变也给企业带来重大的结构和组织变革。分散式制造很可能成为生物医药产业首选制造平台，尤其是那些具有高度个性化的疗法。可以通过价值链重构发挥技术持有方的特有优势，创造专业水平的工作岗位，不受地域、交通和仓储等条件限制，并灵活应对外部压力和需求。为了实现这些潜在机会，需要制造技术和支持系统的进步，以及对CGT的监管方式进行重大改变以促进多地点制造。

　　重相关项催生硬品质

　　正如文件指出，基因疗法的“制备过程以及质量控制等方面的差异直接影响到最终产品的安全性和有效性，且其来源可能不同，质量管理体系存在差异。为保证基因修饰系统质量符合临床应用的要求，需对其进行充分的质量研究。”

　　而免疫细胞产品的“个性化较强、工艺复杂多样、对环境敏感、非冷冻状态下有效期较短，同时细胞本身具备体内生存、自主增殖和/或分化、细胞间相互作用等能力，其药学研究应充分考虑产品的以上基本特征和特殊性，在符合不同阶段技术要求的同时，药学研究需要不断优化和完善，提高产品的质量。”

　　因此细胞和基因治疗产品的质量研究内容覆盖所有可能与产品安全性、有效性相关的特性，具体研究项目应根据产品类型、作用机制、原材料和生产工艺决定。

　　安全为首要 以基因治疗为例，需要解决两方面的问题，首先是安全性，其次是靶向递送和效率。体内基因转移涉及将载体直接施用到目标组织;体外基因转移需要收集患者的细胞靶标，细胞在培养中用载体处理。收获表达治疗性转基因的细胞并回馈给患者，需要研究不同方法的异同。

　　体内、外基因疗法质量风险虽有相似之处，但也存在一些差异。如体外基因疗法，是来自患者的细胞，体外基因修饰后，经过体外培养、换液清洗步骤，修饰特性可能在回输前得到控制，一些相关的杂质残留可以经过质量控制后进行放行，需要结合体外基因修饰系统的设计进行质量研究与控制。

　　载体是核心 基因治疗的主要目标是开发优质(即稳定且始终如一地制造)、安全且高效的载体，以将治疗基因递送至靶细胞以有效治疗疾病。载体分为生物(病毒和细菌)和非生物载体，各有优点和局限性，需要解决载体进入组织细胞的穿透性问题;增强组织细胞和载体的特异性;增强载体与靶细胞的亲和性;从而降低人体副作用，即免疫原性或者毒性，围绕这三个方面进行研究。

　　总结<<<

　　尽管传统药物和其他生物制剂的销售额也在快速增长，但细胞和基因疗法的强劲潜力将继续吸引投资者的极大关注。随着投资、运营和监管方面利好政策的不断涌现;技术和模式不断创新，CGT的准入或加快，患者可及性也越来越强。而采用既保证人类基因组生物信息的安全，又能促进国际技术协作的方式，我国有望成为全球CGT舞台上的重要角色。