2022直肠癌研究|PD-1免疫治疗使14例晚期直肠癌肿瘤完全消失

患有局部的晚期直肠癌的患者，如果基因检测发现有DNA错配修复系统缺陷 ( deficient MisMatch Repair，dMMR) 的情况，这样的患者对PD-1抗体药物（程序性细胞死亡-1 PD-1抑制剂）dostarlimab (多塔利单抗) 的免疫治疗有显著疗效。

dMMR的含义是DNA错配修复缺陷。人的正常细胞里都有一个系统，可以发现DNA复制时可能发生的碱基配对出现的错误，并能对错配加以修复，这个系统称之为错配修复系统。当细胞的这个系统出现故障，无法修复分裂过程中的DNA碱基错配时，可能是发生了dMMR。一些癌症的发生可能和dMMR有关，而癌症患者有没有dMMR存在，也会影响到治疗的效果。大约 5% 到 10% 的直肠癌是 dMMR。研究人员假设 PD-1 阻断可能取代化学疗法、化学疗法和放射线，或取代化学疗法、放射线和手术的三联疗法。

纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）的最近一项临床试验发现，PD-1抗体药物多塔利单抗对有dMMR的晚期直肠癌患者疗效显著。该研究仅涉及 12 名患者，患者对治疗都产生了完全的临床反应。随访至今（6到25个月随访期间）都没有癌症复发的迹象。这些患者都没有接受过标准治疗方法：手术，放疗，或化疗。试验结果发表在6月5日的《新英格兰医学杂志》上。在2022年美国临床肿瘤学会年会上，该团队报告了更新结果，展示了总共14名完全缓解的患者，获得与会者的起立鼓掌。

分析的中位随访时间为6.8个月（范围 0.7-23.8）。 我们的大多数患者 [达到 cCR] 在 6 个月时，但我们也有一些在3个月时。 我们有相当多的范围，从 0.7 个月到近 24 个月，所有患者都没有患病，T3、T4 或淋巴结阳性直肠癌的护理标准涉及三联疗法。

4位未作手术，放化疗的直肠癌患者经过PD-1抗体免疫治疗后肿瘤消失，他们和MSKCC的治疗医生在一起

大约5%-10% 的直肠癌患者伴有dMMR。在育龄年轻人的直肠癌发病率有正在上升的趋势。MSKCC临床试验团队的医生说：本项研究中PD-1免疫治疗6个月后肿瘤的消除，使我们能够省略放化疗和手术，只进行观察。这样的状态对患者生活质量影响巨大，因为标准的放化疗会对年轻患者的生育能力造成影响。PD-1免疫治疗可能会给该年龄组带来特殊的好处。

多塔利单抗先前已被美国FDA批准用于dMMR阳性的复发性或晚期子宫内膜癌的治疗。直肠癌是属于标签外使用。在这项研究中，全部患者均是伴有错配修复缺陷的2期或3期直肠腺癌，这些肿瘤对标准化疗方案（包括新辅助化疗）反应不佳。入组患者的中位年龄为54岁，其中62%为女性。所有患者每3周接受一次多塔利单抗单药治疗，疗程持续6个月。

报告显示患者对治疗的反应迅速，81%的患者在开始使用dostarlimab后8周内症状得到缓解。迄今为止，4例患者在完成抗PD-1疗程后已经获得了1年的持续临床完全缓解。对于多塔利单抗治疗，大多数患者发生了不良反应，但没有一个是3级或更高级别副作用。最常见的1-2级不良反应是皮疹或皮炎、瘙痒、疲劳、恶心，一名患者发生了甲状腺功能异常。

研究人员计划招募 30 名 II/III 期 dMMR直肠癌患者。

主要目标是单药 dostarlimab 联合或不联合放化疗的总体反应率，以及 PD-1 抑制后 12 个月时的病理完全反应或临床完全反应，联合或不联合放化疗。直肠 MRI 和内窥镜检查确定疾病稳定和反应（部分、接近完全和完全）。临床完全缓解由内窥镜检查、直肠指检和直肠 MRI 定义。

前 18 名患者的中位年龄为 54 岁，其中女性占 12 名。 14 名患者患有 T3/4 肿瘤，除1名患者外，所有患者都有一个或多个受累淋巴结。 17 名可评估患者中有 10 名有种系突变，所有 18 名患者都是 BRAF V600E 野生型。

在前 14 名患者中，12 名患者在 6 个月的随访中出现临床完全缓解，其中 2 名患者在3个月时达到完全缓解的标准。其余四名患者未达到6个月的随访，但一名患者已达到临床完全缓解的标准。

目前这种疗法仍处于试验阶段，对于远期疗效和复发的风险还不清楚。PD-1类药物的免疫疗法用于dMMR 阳性的转移性结直肠癌时，会出现复发。例如，在使用另一种PD-1抗体派姆单抗 (Keytruda) 的KEYNOTE-177试验中，只有大约55%的结直肠癌患者在12个月时没有癌症进展仍然存活，而在最初治疗反应显著和强烈患者中，只有70%的患者在3年后仍表现有持续的疗效反应。因此为进一步判断远期疗效，需要对患者进行非常密切的监测和观察。目前的研究是在顶级癌症中心—斯隆凯特琳纪念癌症中心进行的，通过直肠MRI、视觉内窥镜和直肠指检相结合的方法来判断完全反应。反应的准确性得到连续内镜活检中没有残留肿瘤细胞和PET扫描中18F-氟脱氧葡萄糖摄取的分辨率的进一步支持。

“没有患者需要化疗、放疗或手术 [并且] 在随访期间没有观察到疾病复发，”医学博士 Andrea Cercek 在数据介绍中说。 “肯定需要更长时间的随访来确定这种治疗的持久性。总之，我们相信这些数据为免疫清除疗法提供了框架。它突出了生物标志物驱动疗法的临床影响，换句话说，将精准医学转移到早期疾病中。” Cercek 是纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的结直肠癌科主任，也是年轻发病结直肠癌和胃肠道癌症中心的联合主任，该中心进行了试验。

Dostarlimab（多塔利单抗）由葛兰素史克（GSK）公司研发的是一种程序性细胞死亡受体-1（PD-1）阻断抗体，于2021年4月获得美国FDA加速批准上市。Jemperli（dostarlimab）可选择性与PD-1受体结合，并阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用，解除PD-1受体介导的对T细胞的免疫抑制，帮助人体免疫系统识别并杀死癌细胞。

2021年8月17日，美国食品和药物管理局（FDA）第二次批准了Jemperli（dostarlimab gxly）的新适应症，，用于治疗失配修复缺陷（dMMR）复发或晚期实体瘤的成年患者，根据FDA批准的试验确定，在既往治疗或之后有进展且没有令人满意的替代治疗方案的患者。

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