2022范祖森团队揭示肠道血清素能神经元促进结直肠癌细胞生长

结直肠癌患者在接受治疗后产生对化疗药物和放疗的抵抗，并能够诱导肿瘤复发，这与结直肠癌干细胞（CSCs）密切相关。CSCs是一小群具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞，促进结直肠癌 (CRC)的发生、转移、耐药和复发。

2022年5月11日中国科学院生物物理研究所范祖森、中国科学院大学田勇、郑州大学生命科学学院朱平平研究团队在Neuron杂志上发现抑制性神经递质5-羟色胺可增强结直肠癌干细胞自我更新能力，促进肿瘤生长。

人类肠道神经元有 400-600 亿个，几乎等于脊髓中的神经元数量，可调控肠道菌群，并与中枢神经系统存在联系。

在肠道中绒毛的Tph1（色氨酸羟化酶1）阳性肠嗜铬 (EC) 细胞和肠肌丛中的Tph2（色氨酸羟化酶2）阳性 5-羟色胺能神经元合成5-羟色胺 (5-HT)。5-HT 可激活肠道内的乙酰胆碱 (Ach)，而Ach可促进肠道干细胞的增殖。

图1：不同神经递质对结直肠肿瘤生长的影响

研究人员发现在谷氨酸、多巴胺、神经肽P、甘丙肽、神经紧张素、5-HT等11种神经递质中，只有5-HT可明显增强CSC的自我更新能力，促进这些肠癌干细胞成簇状生长，这依赖于Ach。血清素转运体可再摄取5-HT，敲除该受体后小鼠5-HT浓度增加，促进结直肠肿瘤形成。

图2：敲除Tph1和Tph2后结直肠肿瘤生长情况

为进一步弄清楚结直肠肿瘤模型小鼠中5-HT的来源，他们发现敲除Tph2后肿瘤模型小鼠表现为CSC的数量减少，CSC的标志基因表达减少，增殖能力减弱，并明显抑制肠道肿瘤的生长，而在敲除Tph1并不影响CSC的增殖能力，对肿瘤生长几乎无影响。

在特异性诱导肠肌丛中的Tph2阳性5-HT能神经元死亡后能够抑制肿瘤生长，这些结果表明肠肌丛中的Tph2阳性5-HT能神经元产生的5-HT可促进CSC的增殖和肿瘤生长。

已有研究表明wnt/β-catenin、Notch 和 Hedgehog 信号通路调控CSC的增殖。在这些信号中，研究人员发现5-HT处理后能够激活wnt/β-catenin信号，血清素转运体敲除小鼠结肠瘤中β-catenin水平增加。在给予wnt/β-catenin信号通路特异性抑制剂后可明显阻断5-HT引起的促肿瘤生长的作用。

进一步的实验表明5-HT可增加β-catenin稳定性，而敲除5-HT受体后破坏β-catenin稳定性，这些结果表明5-HT通过增强β-catenin稳定性启动wnt/β-catenin信号，进而促进CSC的增殖，发挥促进肿瘤生长。

图3：抑制wnt信号或5-HT活性后抑制肿瘤生长

给予wnt信号拮抗剂或5-HT受体抑制剂后能够明显结直肠癌模型小鼠肿瘤的生长和扩散，并能增加小鼠的生存率。抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶并不能有效抑制结直肠癌的生长，但和5-HT受体抑制剂联用后发挥协同作用，明显抑制肿瘤生长。这些结果更进一步证实5-HT通过wnt/β-catenin信号发挥促进肿瘤生长的作用。

进一步通过临床研究发现在结直肠肿瘤患者中5-HT水平升高，并与wnt/β-catenin信号通路靶向基因c-MYC成正相关。

研究人员将供体结直肠癌小鼠肠道菌群移植到受体正常小鼠后，肌间丛细胞Tph2水平升高，肠道代谢产物异戊酸水平也明显升高。该代谢产物可明显增加5-HT和Tph2水平，这就表明结直肠癌小鼠肠道菌群来源的异戊酸增加Tph2水平，促进5-HT释放，发挥促肿瘤生长作用。

总的来说，本文发现在结直肠癌中肠道神经元产生的5-HT通过与结直肠癌干细胞表达的5-HT受体结合激活wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤生长。

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