2022新型HER2-ADC Enhertu打破HER2低表达的乳腺癌治疗困境

北京时间2022年6月6日，2022年美国临床肿瘤学（ASCO）年会迎来最激动人心的全体大会报告。美国纪念斯隆凯特癌症中心Shanu Modi教授报告了DESTINY-Breast04的研究结果，显示新一代ADC类药物曲妥珠单抗-deruxtecan（商品名：Enhertu, 又名DS-8201，T-DXd）显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期与总生存期。

人表皮生长因子受体-2（HER2）自上世纪80年代被发现后，在乳腺癌领域备受关注。HER2不仅是乳腺癌患者的独立预后指标，也是靶向治疗药物的重要靶点。四十年间，抗 HER2 治疗领域新药层出不穷，尤其是曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，从大分子单抗类药物，到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到抗体偶联的细胞毒类药物（ADC），如T-DM1，HER2 阳性患者的预后得到不断改善。

然而 HER2 阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌的20%左右，而约60%的乳腺癌呈现HER2低表达状态，即免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2无扩增。这些HER2低表达的晚期乳腺癌构成了一个新的亟待改善预后的异质性群体，其中又包括了激素受体（HR）阳性和HR阴性乳腺癌，两者在预后和全身治疗策略等方面存在显著差异。

对于 HR 阳性 HER2低表达晚期乳腺癌，目前 CDK4/6抑制剂联合芳香化酶（AI）或氟维司群是首选解救治疗方案。尽管以 CDK4/6为基础的解救治疗可获得中位2年左右的无进展生存时间（PFS），然而再次进展后的 PFS（PFS2） 仅为4个月左右。对于HR阴性HER2低表达晚期乳腺癌（三阴乳腺癌），如果没有gBRCA 突变或PD-L1表达，化疗是唯一的解救治疗方式，几乎没有靶向治疗的机会。尽管传统的抗HER2药物未能显示出在HER2低表达乳腺癌中的治疗效果，研究人员仍期望新型ADC药物以其独特的药物结构和作用机制在HER2低表达乳腺癌中发挥作用。

抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）是一种新型疗法。ADC由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 ，其一端是一种特异性识别癌细胞的抗体，另一端连接细胞毒性化疗药物，依靠抗体可以把化疗药物精准送至癌细胞内，因此ADC兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性，疗效好、副作用更小，是近年来抗癌药物研发的热门领域。 

DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。DS8201-A-J101是一项探索DS-8201治疗晚期实体肿瘤患者的1期研究。本研究纳入了44例晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者，其中19例（43.2%；95% CI，28.3%~59.0%）对DS-8201有明确的客观反应。

2022年6月5日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表DESTINY-Breast04 研究结果。DESTINY-Breast04研究是一项全球、随机、开放标签3期临床试验，评估曲妥珠单抗-deruxtecan与医生选择的治疗方案（TPC）相比，在 HER2低表达、既往接受过解救治疗（HR阳性患者要求接受过内分泌解救治疗）的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者2:1随机分组，分别接受曲妥珠单抗-deruxtecan或TPC（卡培他滨、艾立布林、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）。根据HER2低表达状态（IHC 1+ vs. IHC 2+且ISH阴性）、既往转移性疾病化疗线数、HR状态（阳性vs. 阴性）以及HR阳性既往是否使用CDK4/6抑制剂进行随机分层。

图1. 患者入组

研究中PFS和治疗应答通过独立盲态评审委员会进行评估。主要研究终点为HR阳性患者的PFS。关键次要研究终点包括所有患者的PFS、HR阳性患者的总生存期（OS）和所有患者的OS。其他次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及HR阴性患者的疗效。

自2018年12月27日至2021年12月31日，共373名患者被随机分配到曲妥珠单抗-deruxtecan组，其中HR阳性331例（88.7%），184名患者被分配到TPC组，其中HR阳性163例（88.6%）。两组人群中位既往解救线数均为3线。值得注意的是，研究入组了约40%的亚洲人群。

结果显示，研究达到了主要研究终点和关键次要研究终点。与医生选择的化疗相比，曲妥珠单抗-deruxtecan在解救治疗后的HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出了更优的PFS。在HR阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为10.1个月，TPC组中位PFS为5.4个月（HR，0.51；P<0.001），总生存期（OS）分别为23.9个月和17.5个月（HR，0.64；P=0.003），ORR分别为52.6%和16.3%。HR阳性患者中约70%接受过CD4/6抑制剂治疗。既往接受或未接受过CDK4/6抑制剂解救治疗的患者中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS分别为10.0个月和11.7个月。

图2. 激素受体阳性队列和所有患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析

在整体人群中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为9.9个月，TPC组为5.1个月（HR，0.50；P<0.001），两组OS分别为23.4个月和16.8个月（HR，0.64；P=0.001），ORR分别为52.3%和16.3%。HR阴性队列的中位PFS在曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组分别为8.5个月（95% CI，4.3~11.7）和2.9个月（HR，0.46；95% CI，0.24~0.89），OS分别为18.2个月和8.3个月（HR，0.48；95% CI，0.24~0.95），ORR分别为50%和16.7%。

图3. 激素受体阴性队列患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析

安全性方面，曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组中位治疗时间分别为8.2个月和3.5个月，发生3级或以上不良事件的比例分别为52.6%和67.4%。曲妥珠单抗-deruxtecan组最常见的药物相关不良事件包括恶心（73.0%）、疲劳（47.7%）和脱发（37.7%），其中45例（12.1%）发生药物相关性间质性肺病或肺炎，死亡3例（0.8%）。TPC组最常见的不良事件为中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8.1%）和疲劳（7.5%），无药物相关死亡事件发生。

该研究证实了HER2低表达转移性乳腺癌患者中曲妥珠单抗-deruxtecan疗效优于化疗，疾病进展风险降低了约50%，死亡风险降低了36%。在前ADC时代，抗HER2治疗从未在HER2阳性患者之外获得生存获益。ADC类药物凭借其可裂解连接子、高药抗比和旁观者效应，在HER2低至高表达乳腺癌中均显示出良好的抗肿瘤活性。

HER2低表达乳腺癌是一个异质性群体概念，其中包含了HR阳性和HR阴性亚型患者，二者在辅助治疗和解救治疗阶段均有不同的治疗策略，而DESTINY-Breast04结果显示曲妥珠单抗-deruxtecan的疗效获益与患者HR状态无关，HR阳性或阴性亚群患者均可从曲妥珠单抗-deruxtecan中获得显著生存获益，且既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性患者PFS也相似。

对于HR阴性HER2低表达（三阴性）晚期乳腺癌，由于其预后差、治疗手段单一，始终是新药新疗法的必争之地。ASCENT研究中以Trop2为靶点的ADC类药物sacituzumab govitecan（SG）在三阴晚期乳腺癌中的疗效初见端倪。尽管DESTINY-Breast04研究中HR阴性患者数量较少（11.3%），但代表了整体乳腺癌中HR阴性患者的比例。两种ADC药物作用靶点不同，目标人群也不尽相同，目前缺乏二者疗效的直接比较数据，但都为这类预后不良的亚群患者提供了靶向治疗选择。

在安全性方面，间质性肺疾病或肺炎仍然是曲妥珠单抗-deruxtecan重要的不良反应，报告多为轻、中度，总体发生率与既往研究基本一致。

该研究仍采用传统的HER2判读方法界定出曲妥珠单抗-deruxtecan的获益人群，或许HER2判读方法还有优化空间。该研究细化人群分析是否有助于更新HER2判断标准，以确定曲妥珠单抗-deruxtecan获益的最低HER2表达阈值，扩大曲妥珠单抗-deruxtecan或其他抗HER2治疗的获益人群？回答这一问题将对未来抗HER2治疗患者产生影响。

据美国专业媒体报道，Shanu Modi教授在ASCO新闻发布会上表示：“DESTINY-Breast04的研究证实HER2低表达转移性乳腺癌是可以靶向治疗的患者群体，曲妥珠单抗-deruxtecan是此类患者的新治疗标准”。ASCO会议讨论专家、埃默里大学Winship癌症中心Jane Lowe Meisel教授指出：“这项研究结果毫无疑问将改变我们的临床实践，该药物将使传统上治疗十分困难的全新患者群体获益。该项试验将从根本上改变我们对HER2状态的认知以及对转移性乳腺癌的分类。”

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。 2020 年诊断出超过 200 万例乳腺癌，导致全球近 685,000 人死亡。 

HER2 是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌在内的多种肿瘤表面表达，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一。 HER2 表达目前被定义为阳性 或阴性，并由测量癌细胞中 HER2 蛋白量的 IHC 测试和/或计数癌细胞中 HER2 基因拷贝数的 ISH 测试确定。HER2 阳性癌症定义为 IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+ 和 HER2 阴性癌症目前定义为 IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-.

关于Enhertu

Enhertu 是一种针对 HER2 的 ADC。 Enhertu 采用 Daiichi Sankyo 专有的 DXd ADC 技术设计，是 Daiichi Sankyo 肿瘤学产品组合中的领先 ADC，也是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目。 Enhertu 由 HER2 单克隆抗体组成，该抗体通过稳定的基于四肽的可切割接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（exatecan 衍生物）上。

Enhertu (5.4mg/kg) 在 40 多个国家被批准用于治疗根据 DESTINY-结果接受过两种或两种以上基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。 Breast01 试验。

Enhertu（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌的成年患者，这些患者已根据 DESTINY 的结果接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案 -胃01试验。

本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。仅供读者参考，著作权、版权归属原创者所有。转载此文是出于传递更多正能量信息之目的，侵权删