Cell重大发现：微生物是肿瘤细胞转移的“元凶”！

　　在很长一段时间内，学界普遍认为肿瘤内部是无菌环境，但最近的几年的研究挑战了这一认知：肿瘤内含有微生物。近日发表在《Cell》上的一项研究表明，这些存在于肿瘤细胞内的细菌实际上可能赋予肿瘤细胞一种优势：在患有乳腺癌的小鼠中，胞内细菌通过提高肿瘤细胞离开原发肿瘤时的生存力来增强肿瘤细胞的转移能力。

　　研究人员认为这篇文章非常出色，有越来越多的证据表明肿瘤微环境不是无菌的，来自微生物组的信号会影响癌症进展。

　　最早在2017年，科学家在肿瘤细胞内发现细菌后，中国杭州西湖大学博士蔡尚和他的同事们想找出“这些微生物是否只是肿瘤驱动程序的乘客”，于是构建一种自发的乳腺癌小鼠品系(下图)，证实小鼠肿瘤中含有细胞内细菌，并发现了与人类乳腺癌相似的细菌种类。

　　图：自发性乳腺癌小鼠肿瘤中含有微生物群

　　为发现这些细菌的作用，研究人员将抗生素注入尾静脉，从而消除了肿瘤内的细菌，同时保留了完整的肠道微生物群，因为研究表明肠道中细菌群落有助于肿瘤进展。与未接受抗生素的对照组相比，乳腺肿瘤的肺转移已大大减少，而原发性肿瘤的生长没有改变(下图)。结果表明，肿瘤的微生物在小鼠体内的癌症扩散中发挥了作用，而不是在它们的原位生长。

　　图：肿瘤内微生物促进乳腺肿瘤的肺转移

　　在转移过程中，肿瘤细胞会进入循环系统并传播到远处的器官。“这个过程漫长而艰辛”。一些癌细胞在这种危险的跋涉中幸存下来并形成转移性生长。研究人员建立了一个带有蠕动泵的循环系统，以模拟细胞在血管中暴露的流体剪切应力，并发现细胞内细菌提高了肿瘤细胞的存活率。当研究小组将受感染的癌细胞注射到免疫缺陷小鼠体内时，某些类型的细菌将肺部癌细胞的存活率提高了六倍(下图)。

　　图：细胞内细菌提高了肿瘤细胞的存活率

　　通常情况下，细胞收缩部分应力纤维骨架来应对它们进入循环系统时所遭受的流体剪切应力，当细胞无法对抗外力而皱缩时，细胞就会死亡。作者对癌细胞进行了染色，发现那些有常驻细菌的细胞的压力纤维强度降低了。实验表明，细胞内细菌会影响肿瘤细胞的 RhoA-ROCK 通路，进而抑制细胞在应对机械应力时进行的细胞骨架重组过程。这些细菌可以以某种方式释放这种收缩力——它们分解应力纤维，从而帮助癌细胞抵抗这种机械应力，使其在转移中更好地存活。

　　图：文章机制示意图。来源：FU ET AL.

　　学界认为，这项研究结果提示一种细菌与癌症治疗之间关联的新方法，表明这种针对肿瘤内广泛存在的细菌需要更多开发，可能会通过使用肿瘤特异性递送平台来实现，就像文章中那样，静脉注射抗生素使其到达肿瘤。

　　但也有研究人员认为，尽管这项研究为未来的人类样本研究提供范例，然而，人类的情况可能更复杂，人体微生物菌群种类繁多，起到的作用也非常多样，届时需要设计更加精准的治疗策略。