Cancer Cell：徐瑞华/王峰团队晚期食管癌免疫治疗领域喜迎新突破 | Cell Press对话科学家

　　2022年3月3日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cancer Cell发表了一篇全文，题为“Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naïve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial”。他们报道了特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管鳞癌的全国多中心三期临床试验(JUPITER-06研究)结果。

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　　食管癌是最常见的恶性肿瘤之一。2020年，全球新诊断的食管癌病例超过60万例，死亡人数超过54万。由于早期食管鳞状细胞癌的临床症状不明显，大多数新诊断的食管鳞状细胞癌患者表现为晚期疾病。目前以铂类为基础的化疗方案是晚期食管鳞状细胞癌的标准一线治疗方法。然而，以铂类为基础的化疗方案患者获益有限，迫切需要新的药物用于食管鳞状细胞癌的治疗。

　　近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授牵头的特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管鳞癌的全国多中心三期临床试验(JUPITER-06研究)结果全文在Cancer Cell发表。

　　特瑞普利单抗是一种人源化IgG4K单克隆抗体，是国内首个获批上市的PD-1癌症免疫治疗药物。目前，特瑞普利单抗应用于多种复发或晚期恶性肿瘤。

　　在这项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究中，514名初治的晚期食管鳞状细胞癌患者被随机(1:1)分配，分别接受每3周一次的特瑞普利单抗或安慰剂联合紫杉醇+顺铂(TP)治疗，共6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。发现特瑞普利单抗联合TP治疗组比安慰剂联合TP治疗组无进展生存期(PFS)有显著改善([HR]=0.58; 95% CI, 0.46-0.74; P<0.0001)。另外，与安慰剂联合TP治疗组相比，特瑞普利单抗联合TP治疗组的患者总生存期(OS)有显著改善(HR=0.58; 95% CI, 0.43-0.78; P=0.0004)。此外，两组治疗≥3级的紧急不良事件发生率相似。特瑞普利单抗联合TP方案化疗可显著改善初治的晚期食管鳞状细胞癌患者的PFS和OS，且安全性高。特瑞普利单抗的出现为晚期食管鳞状细胞癌患者带来了福音。

　　作者专访

　　Cell Press细胞出版社公众号特别邀请徐瑞华教授代表研究团队接受了专访，请他为大家进一步详细解读。

　　CellPress：

　　目前晚期食管癌领域的治疗现状如何?

　　徐瑞华教授：

　　食管癌是消化道领域最常见的恶性肿瘤之一。据统计2020年，中国的食管癌新发病例数高达32万，约占全球的50%，死亡病例数达30万，约占全球的56%，发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤中第五和第四位。食管鳞癌和腺癌是食管癌的两种主要组织学亚型，与西方患者不同，中国患者以食管鳞癌为主，约占总体的90%以上。

　　长期以来，晚期食管鳞癌标准一线治疗方案为含铂双药化疗，然而化疗疗效不佳，患者预后不乐观，中位总生存期(OS)仅为1年左右。以抗PD-1单抗为代表的新兴免疫治疗的出现改变了包括食管鳞癌在内的多种恶性肿瘤的治疗格局。在KEYNOTE-181等食管二线治疗的研究结果来看，患者的OS有一定延长，免疫为食管癌二线治疗提供了一个新选择。

　　CellPress：

　　JUPITER-06研究，请谈谈该研究的设计背景与思路?

　　徐瑞华教授：

　　国内食管癌患者的发病原因和病理特点和国外有很大的区别，国内以食管鳞癌为主，国外以腺癌为主，国内以紫杉醇联合铂类作为一线化疗方案，国外往往以5-FU作为治疗首选，食管鳞癌通常高表达PD-L1，提示其对以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗可能有较好的应答。作为中国原研的PD-1抗体，特瑞普利单抗具有强效的PD-1亲和力，可完全阻断配体结合，独特的内吞效应可降低PD-1在膜表面的表达。特瑞普利单抗在包括食管癌在内的多瘤种显示了良好疗效，前期的CT5实验中Ib/II期研究结果提示特瑞普利单抗联合化疗在转移性食管鳞癌中有良好的疗效，客观反应率(ORR)达66.7%，疾病控制率(DCR)达91.7%。在前期的探索性实验的积极反馈，也让我们对于在大型III期临床实验中取得积极的结果奠定了信心和坚实的理论基础。

　　CellPress：

　　请您介绍下JUPITER-06研究的设计方案和特色?

　　徐瑞华教授：

　　由于患者特点差异和既往治疗的倾向性，在我国开展的食管癌免疫治疗探索有独特之处，如联合的化疗方案一般为紫杉醇+铂类(TP)，不同于在欧美广泛应用的氟尿嘧啶+铂类方案，KEYNOTE-590研究中国亚组数据，已提示氟尿嘧啶+铂类方案用于我国患者效果欠佳，因此后续各项在我国开展的免疫治疗关键临床研究中，普遍采用免疫治疗联合TP方案，JUPITER-06研究就在设计上考虑到这一问题，更加贴合中国临床实践。

　　研究共纳入514例未接受过系统性治疗的晚期或转移性ESCC患者，按1：1随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组(n=257)或安慰剂联合化疗组(n=257)，分别接受特瑞普利单抗(240mg)或安慰剂联合TP化疗方案治疗，每3周为1个周期，最多6个周期，随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至治疗最长达2年，或出现疾病进展、无法耐受的毒性或撤回知情同意。主要研究终点是BICR(盲态独立中心阅片)根据RECIST v1.1进行评估的无进展生存期(PFS)和OS。次要终点包括研究者评估PFS、客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)等。

　　CellPress：

　　实验的结果如何，对我们有哪些启示和建议?

　　徐瑞华教授：

　　截至2021年3月22日，和安慰剂组相比，特瑞普利单抗组显著改善了患者的PFS。两组中位PFS分别是5.7个月 vs 5.5个月。其中，特瑞普利单抗组的疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58，P<0.0001)，1年的无进展生存率是27.8%对比6.1%，是安慰剂组的4倍以上。

　　同时，和安慰剂组相比，特瑞普利单抗还将患者的OS显著延长，中位OS高达17个月，刷新晚期食管鳞癌一线免疫治疗OS新纪录，安慰剂组中位OS则为11个月，患者OS显著延长6个月，死亡风险显著降低42%(HR 0.58, P=0.0004)。两组的1年OS率分别是66.0% vs 43.7%。

　　两组BICR评估ORR分别是69.3% vs 52.1%。特瑞普利单抗组的完全缓解率(11.7% vs 7.0%)和部分缓解率(57.5% vs 45.1%)均优于对照组。两组中位DOR分别是5.6个月 vs 4.2个月。6个月DCR率分别是47.4% vs 28.4%，12个月DCR率分别是28.2% vs 4.7%。

　　此外，无论PD-L1阳性或阴性，患者均可从特瑞普利单抗联合治疗中获益。在安全性方面，在化疗基础上加入特瑞普利单抗进行治疗，未发现新的安全性信号。JUPITER-06研究证实特瑞普利单抗加入TP一线治疗具有显著更优的PFS和OS，研究达到双终点阳性结果，即将成为晚期食管鳞癌的一线治疗新标准，令人振奋。

　　CellPress：

　　食管癌治疗领域未来的探索和方向?

　　徐瑞华教授：

　　免疫检查点抑制剂从诞生之日起就有着“广谱抗肿瘤药”的称谓，特瑞普利单抗在胃癌、食管癌等多瘤种的应用前景充满期待，正在积极开展全球布局，将为全球患者提供更多免疫治疗选择。未来特瑞普利单抗的探索方向还包括以下方面。首先，在转化医学方面需要进一步探求疾病与免疫的关系;其次，在新辅助或辅助等线序前移方面积极探索，让患者更早的从好的药物中获益，相关结果也即将公布;再者，对于特瑞普利单抗的联合用药方案需深入研究，寻求进一步提高疗效的方案。更加值得期待的是我们在设计JUPITER-06研究时就做了转化研究计划，后续基因组学研究结果将有望回答更多的科学问题。

　　最后基于JUPITER-06等研究，特瑞普利单抗已经成为临床广泛认可的药物，但中国是一个医疗水平不均衡的国家，如何将更好的治疗理念从大医院普及到基层，让更多患者及时用上更有效的药物，是每一个医生、每一家企业、每一位中华儿女必须考虑的事情。

　　徐瑞华，中山大学附属肿瘤医院院长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，省部共建协同创新中心主任，入选国家百千万人才、南粤百杰等人才项目。兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)理事长，中国抗癌协会副理事长，CSCO肠癌专委会主任委员等。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。

　　王峰，中山大学肿瘤防治中心内科副主任，华南肿瘤学国家重点实验室PI，教育部青年长江学者。兼任中国抗癌协会青年理事会理事，中国临床肿瘤学会理事，广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员会主任委员等。荣获国家科技进步奖二等奖(排名2/10)、中华医学科技一等奖(排名3/15)等科研奖励。以通讯或第一作者在Annals of Oncology、JAMA Oncology、Cell Research、Gut等发表SCI论文48篇。作为课题负责人承担了国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目、面上项目等。