9种肾癌靶向药物用法用量总结，太实用了！

　　肾癌的治疗通常需要多学科综合治疗与个体化治疗相结合。无论采用哪种治疗方案，药物治疗都必不可少。因为肾脏位于隐蔽的腹膜后腔隙，受到周围组织和器官的保护，所以许多肾脏肿瘤无症状，也不能触及，直到病情进展到很严重时才被发现。如患者出现血尿才被发现，这时往往表明肿瘤已经侵犯了肾盂，属于晚期症状了。

　　对于晚期转移性肾癌优先进行靶向药物治疗，因为常规的化疗、放疗往往对肾细胞癌没有用。目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼(pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‑limus)、仑伐替尼(lenvatinib)、安罗替尼(anlo‑tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‑zumab)等9种。

　　一、舒尼替尼

　　1.适应证：不能手术的晚期肾癌。

　　2.用法用量：50mg口服，1次/d，服药4周，停药2周(4/2给药方案)。

　　剂量调整：(1)与药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如酮康唑)合用，应考虑降低本品剂量，最小可至37.5mg，1次/d;(2)与药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)合用，应考虑增加本品剂量，最大剂量不应超过87.5mg，1次/d。

　　3.禁用：(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)有充血性心力衰竭(CHF)临床表现，或无CHF临床证据但左心室射血分数小于50%以及左心室射血分数低于基线20%的患者。

　　4.慎用：(1)有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物或有相关基础心脏疾病、心动过缓或电解质紊乱的患者;(2)重度高血压病患者。

　　5.药物相互作用：(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑等)、西柚汁可致本品血药浓度升高;(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(如利福平)可致本品血药浓度降低。

　　6.临床效果：临床研究显示，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)舒尼替尼组患者的治疗有效率、病情控制率、生活质量、无进展生存期和总体生存期均优于帕尼单抗组。2007年美国临床肿瘤学会年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替尼治疗31例转移性肾细胞癌患者的Ⅱ期临床研究的初步结果，提示舒尼替尼联合吉非替尼治疗转移性肾细胞癌具有较好的耐受性和临床有效性。

　　临床研究显示，舒尼替尼与吉非替尼具有协同作用，舒尼替尼可显著增加吉非替尼耐药细胞的敏感性。其机制可能与舒尼替尼可以降低吉非替尼耐药细胞中血小板衍生生长因子(PDGF)、多药耐药(MDR)以及血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达相关，但还需要进一步研究进行验证。

　　7.不良反应：(1)骨髓抑制：舒尼替尼的骨髓抑制不良反应发生率较其他靶向药物高。治疗前和治疗期间需定期监测血常规，根据不良反应程度及时调整给药方案，并需密切监测。

　　(2)甲状腺功能减退：使用舒尼替尼的患者中有4%-35%的会出现甲状腺功能减退，其机制尚不明确。大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，对于甲状腺激素替代治疗无效建议咨询内分泌医生。

　　(3)心功能不全：左心室射血分数下降的发生率为10%，但仅2%的患者出现Ⅲ度心脏毒性反应，或近期发生过心血管不良事件。对有心血管危险因素或近期发生过心血管事件的患者，应监测患者的临床体征和症状。射血分数降低，出现难治性或不易控制的心力衰竭，需要心室辅助装置，静脉注射升压药物治疗。有QT间期延长病史、服用抗心律失常药物、既往有心脏病、心动过缓和电解质异常的患者，应定期进行心电图检查和检测血钾、血镁。

　　二、索拉非尼

　　1.适应证：复发或转移的晚期肾癌。

　　2.用法用量：0.4g口服，2次/d。

　　3.禁用：(1)对本品或其制剂中任一辅料过敏者;(2)拟做大手术患者;(3)胃肠道穿孔患者;(4)妊娠及哺乳期患者。

　　4.慎用：(1)患有或可能发展为QTc间期延长的患者(包括先天性QT延长综合征患者);(2)以蒽环类药物高累积剂量[7][柔红霉素400-500mg/m2，阿霉素450-550mg/m2，表阿霉素900-1000mg/m2(若用过阿霉素，则为800mg/m2)，吡柔比星900-1000mg/m2，阿柔比星800mg/m2，伊达比星290mg/m2]治疗的患者;(3)服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物的患者;(4)电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者。

　　5.药物相互作用：(1)与华法林联用，出血风险增加，需密切监测国际标准化比值(INR);(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、地塞米松等)可能降低本品血药浓度;(3)本品可使伊立替康、多西他赛、卡培他滨及5‑氟尿嘧啶等药物体内暴露量增加;(4)新霉素可使本品生物利用度下降。

　　6.临床效果：索拉非尼治疗转移性肾癌，可以缩小肿瘤大小，缓解病情，延长患者生存期，临床效果较好。

　　7.不良反应：包括消化道的不良反应，手足综合征、高血压、肝功能损害等。研究表明，索拉非尼的不良反应大部分较轻，经积极恰当的处理后，绝大部分患者均可耐受。

　　三、培唑帕尼

　　1.适应证：(1)晚期肾癌或曾接受过细胞因子治疗的晚期肾癌;(2)特定情况的非透明细胞肾癌(《美国国立综合癌症网络(NCCN)肾癌指南》推荐，超说明书适应证)。

　　2.用法用量：800mg空腹口服，1次/d。

　　3.禁用：(1)孤立谷丙转氨酶(ALT)升高>8倍参考值上限(ULN)或ALT>3倍ULN并伴胆红素升高>2倍ULN;(2)过去6个月内有咯血、脑出血、临床意义重大胃肠道出血或动脉血栓事件者;(3)有高血压危象或经抗高血压治疗和将本品减量后高血压仍严重并持续者;(4)手术前7d内者;(5)有伤口裂开者;(6)反复出现尿蛋白≥3g/24h者。

　　4.药物相互作用：(1)药物代谢酶CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白抑制剂(拉帕替尼)和西柚汁可致本品血药浓度升高;

　　(2)药物代谢酶CYP3A4诱导剂(利福平)、P‑糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白强诱导剂可致本品血药浓度降低;

　　(3)本品可能使伊立替康活性代谢物SN‑38全身暴露量增加;(4)能升高胃内pH值的药物(如质子泵抑制剂和抗酸药)可能降低本品生物利用度;(5)合用他汀类药物可增加ALT升高的发生率。

　　5.临床效果[9]：NCCN和欧洲泌尿外科学会(EAU)指南推荐舒尼替尼和培唑帕尼分子靶向药物作为晚期转移性肾癌的一线治疗用药。由于有效地缩减肾肿瘤体积、控制远处转移病灶，分子靶向药物被广泛应用于晚期转移性肾癌减瘤性肾切除术中，显著降低了手术难度及风险，使晚期肾癌患者临床获益。

　　国内的小样本研究也显示，培唑帕尼新辅助治疗可以缩小晚期转移性肾癌原发灶瘤体体积，减少瘤体内血供使瘤体缺血坏死，提高晚期转移性肾癌患者减瘤性肾切除术的可行性及安全性。

　　不良反应：(1)血压升高：与安慰剂相比，培唑帕尼会导致血压升高的发生率增加，但无显著的统计学意义。同时，与其他靶向药物相比，培唑帕尼导致血压升高的发生率下降，但仍无统计学意义。(2)手足综合征：相比于安慰剂和贝伐珠单抗，培唑帕尼所致手足综合征不良反应的发生率显著增加(OR：0.23，95%CI：0.07-0.67;OR：0.15，95%CI：0.07-0.28)。

　　然而，相比于舒尼替尼和索拉非尼，手足综合征不良反应发生率均明显下降(0R：2.4，95%CI：1.9-3.0;OR：3.7，95%CI：1.3-12)。(3)腹泻、恶心和厌食：与安慰剂相比时，培唑帕尼导致厌食不良反应明显增加(OR：0.43，95%CI：0.25-0.71)，但腹泻与恶心均无统计学差异。与其他靶向药物相比，其腹泻、恶心和呕吐不良反应均无统计学差异。

　　四、阿昔替尼

　　1.适应证：(1)既往接受过1种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的成人进展期肾癌;(2)转移性肾癌一线治疗(NCCN肾癌指南推荐，超说明书适应证)。

　　2.用法用量：起始口服剂量为5mg，1次/12h;用药2周后可增至7mg，1次/12h;用药4周后可增至最终剂量10mg，1次/12h。剂量调整：(1)与强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂合用时，建议将本品剂量减半;(2)与强效药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂合用时，建议逐渐增加本品剂量。

　　3.禁用：(1)对本品或其制剂任一辅料过敏者;(2)高血压危象患者;(3)出血患者;(4)患有罕见遗传疾病如半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏或葡萄糖‑半乳糖吸收不良的患者。

　　4.慎用：发生过动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭、胃肠穿孔或瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、蛋白尿、肝损伤[或ALT、谷草转氨酶(AST)和总胆红素升高]的患者。

　　5.药物相互作用：(1)强效药物代谢酶CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可升高本品血药浓度;(2)药物代谢酶CYP3A4/5诱导剂(如利福平、苯妥英钠、卡马西平、地塞米松、圣约翰草)可降低本品血药浓度;(3)本品可使药物代谢酶CYP1A2底物(如茶碱)血药浓度升高。

　　6.临床效果：在一线靶向治疗失败后，给予阿昔替尼与替雷利珠单抗序贯联合治疗晚期肾癌的效果显著，在一定程度上抑制肿瘤的增殖及浸润，安全性事件总体可控，可以作为一线靶向治疗进展后的后线治疗。

　　7.不良反应：阿昔替尼的临床II期和III期研究中，最常见不良反应包括疲劳、腹泻、高血压、手足综合征和胃肠毒性。回顾近年阿昔替尼致不良反应的个案报道18例;年龄分布以50-70岁居多(11例，61.11%);不良反应多发生在用药后180d内(13例，72.22%);不良反应累及器官/系统主要以消化系统(6例，33.33%)和血液系统(6例，33.33%)为主。

　　五、依维莫司

　　1.适应证：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌。

　　2.用药用量：10mg口服，1次/d。

　　3.禁用：(1)对本品、其他雷帕霉素衍生物或本品制剂中任一辅料过敏者;(2)治疗期间避免接种活疫苗。

　　4.药物相互作用：(1)药物代谢酶CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可显著升高本品血药浓度，应禁止合用;(2)中效药物代谢酶CYP3A4和/或P‑糖蛋白抑制剂(如阿瑞匹坦、氟康唑、维拉帕米、地尔硫)可升高本品血药浓度;(3)药物代谢酶CYP3A4强诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、圣约翰草)可降低本品血药浓度。

　　5.临床效果[13]：依维莫司应用于转移性肾癌患者的治疗中安全有效，并具有较高的临床应用价值。临床数据显示，疾病控制率比对照组(阿昔替尼)高，安全性与对照组相差不大，而生存期更长，充分说明了依维莫司的疗效比阿昔替尼更加优越。

　　分析原因在于，依维莫司应用于转移性肾癌患者中能够直接抑制肿瘤细胞生长增殖的蛋白质合成，可促进肿瘤细胞凋亡，能够更好地稳定病情，延缓疾病进展，因此能够延长生存期。此外，依维莫司可诱导癌细胞自噬，对细胞增殖、凋亡产生影响，激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路，具有细胞保护作用，可减弱依维莫司在转移性肾癌中的细胞毒性。

　　6.不良反应[14]：回顾分析近年依维莫司不良反应个案报道65例,其中女性41例(63.08%)，男性24例(36.92%)，年龄分布以50-69岁居多(40例，占61.54%)，发生时间主要集中在用药后180d内(54例，83.08%)，累及呼吸、消化、循环、内分泌等多个器官/系统。

　　65例患者中，55例停药或停药并对症治疗，52例好转，3例死亡;5例未停药仅对症治疗，4例好转，1例死亡;4例减量和减量并对症治疗后好转;1例(1.54%)未干预自行好转。依维莫司相关不良反应累及全身多个器官/系统，临床用药过程中，应时刻警惕不良反应的发生，加强用药监测。

　　六、仑伐替尼

　　1.适应证：与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成治疗失败的肾癌(美国FDA批准，《NCCN肾癌指南》推荐，超说明书适应证)。

　　2.用法用量：与依维莫司(5mg口服，1次/d)联用，推荐剂量为18mg口服，1次/d。

　　剂量调整：严重肝、肾功能不全患者推荐剂量为10mg口服，1次/d。

　　3.禁用：(1)对本品或其制剂任一辅料过敏者;(2)哺乳期患者。

　　4.药物相互作用：本品可降低治疗指数窄的药物代谢酶CYP3A4底物(如特非那定、西沙必利奎尼丁或麦角生物碱等)血浆浓度。

　　5.临床效果[15]：2016年5月，仑伐替尼获得FDA批准与依维莫司联合治疗晚期的肾细胞癌。2018年8月，FDA批准其用于无法切除的肝细胞肝癌(HCC)一线治疗。目前有关本药治疗肾癌的临床报道尚少，更多的是本药在肝癌治疗中的应用。

　　6.不良反应[15]：不良反应：仑伐替尼说明书中常见的不良反应为高血压、疲乏、腹泻、食欲下降、体重降低、关节痛等。由于其作用靶点较多，故药物不良反应形式多样。一项回顾分析共纳入仑伐替尼不良反应个案报道18篇，共计19例患者。患者平均年龄为(63.36±17.19)岁，女性13例(68.42%)，男性6例(31.58%)。

　　患者来自4个国家，其中以日本报道最多(78.95%)。不良反应主要发生在用药后1个月内(68.42%)，所致的不良反应中以呼吸系统(21.05%)和泌尿系统(21.05%)最为多见，其次为内分泌系统(15.79%)。临床应用仑伐替尼时特别是第1个月内应加强用药监测，尤其是呼吸和泌尿系统的不良反应。

　　七、安罗替尼

　　1.适应症：中、高危晚期肾癌的一线治疗和经血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾癌[《中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌指南》，超说明书适应证]。

　　2.用法用量：12mg，1次/d，早餐前口服，服药2周，停药1周，3周(21d)为1个疗程。

　　剂量调整：出现不良反应时可给予对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等处理;第1次剂量调整为10mg，1次/d，连服2周，停药1周;第2次剂量调整为8mg，1次/d，连服2周，停药1周;若仍无法耐受，则永久停用。

　　3.禁用：(1)重度肝、肾功能不全患者;(2)存在大咯血风险患者;(3)妊娠及哺乳期患者;(4)先天性长QT间期综合征患者;(5)Ⅲ/Ⅳ级心功能不全或左心室射血分数<50%的患者;(6)拟作重大外科手术的患者。

　　4.慎用：(1)存在出血风险、凝血功能异常的患者;(2)既往有血栓/卒中病史的患者以及正在服用抗凝药物的患者;(3)既往有癫痫病史的患者。

　　5.药物相互作用：(1)药物代谢酶CYP1A2和CYP3A4诱导剂(如孟鲁司特、奥美拉唑、利福平、地塞米松)可降低本品血药浓度;(2)药物代谢酶CYP1A2和CYP3A4抑制剂(如环丙沙星、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)可增加本品血药浓度。

　　6.临床效果：43例既往接受过索拉菲尼或舒尼替尼治疗后病情进展或不能耐受的肾癌患者(透明细胞为主)，临床治疗显示，安罗替尼二线治疗效果优于索拉菲尼、阿西替尼且未接受过舒尼替尼或索拉菲尼治疗的肾癌患者获益更大。

　　7.不良反应：安罗替尼治疗肾癌的药物不良事件主要有淋巴细胞减少(7.1%)、高血压(4.8%)和甲状腺功能减退(4.8%)。

　　八、厄洛替尼

　　1.适应证：复发或不可切除的Ⅳ期非透明细胞肾癌(《NCCN肾癌指南》推荐，超说明书适应证)。

　　2.用法用量：150mg，1次/d，饭前1h或饭后2h口服。

　　3.禁用：(1)对本品及其制剂任一辅料过敏者;(2)妊娠及哺乳期患者;(3)胃肠道穿孔患者;(4)有严重的大疱性、水泡性或剥脱性皮肤症状患者;(5)急性或正在加重的眼科疾病患者。

　　4.药物相互作用：(1)强药物代谢酶CYP3A4诱导剂可降低本品血药浓度，CYP3A4抑制剂可升高本品血药浓度;(2)减少胃酸产生的药物可能减少本品的吸收;(3)与他汀类药物合用可能增加横纹肌溶解症的发生率;(4)P‑糖蛋白抑制剂(如环孢素、维拉帕米)可能改变本品的分布和消除;(5)卡培他滨可增加本品血药浓度;(6)烟草可致本品体内暴露量降低。

　　5.临床效果：厄洛替尼为FDA批准的用于晚期肾癌的12种靶向药物(厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、培唑替尼、西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼、纳武利尤单抗单抗、Aldesleukin)之一。主要治疗靶点为血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子α。国内首先考虑用于不能手术的晚期肾癌。目前临床资料尚少。

　　6.不良反应：目前报道的不良反应大多为皮疹、轻度腹泻、恶心呕吐等。另有本药消化系统严重不良反应回顾性个案报道共25例次，其年龄分布以51-80岁年龄段较多(20例，80%);多发生用药后8周内(19例，76%)，以胃肠道穿孔(24%)、药物性肝损伤(52%)多见，且出现了新的严重不良反应如反射性回忆性胃炎。

　　九、贝伐珠单抗

　　1.适应证：(1)某些特定情况下，与干扰素α2b联合用于晚期肾癌的一线治疗;(2)用于晚期肾癌的后线治疗和非透明细胞肾癌的治疗(《NCCN肾癌指南》推荐，超说明书适应证)。

　　2.用法用量：首次10mg/kg，溶于0.9%氯化钠注射液100-250ml静脉滴注(1次/14d)，首次滴注时间推荐为90min，如患者耐受良好，第2次滴注时间缩短至60min，如患者仍耐受良好，随后的滴注时间可缩短至30min。

　　3.禁用：(1)对本品及其制剂任一辅料或中国仓鼠卵巢细胞产物或其他重组人类或人源化抗体过敏者;(2)<18岁患者;(3)妊娠、哺乳期患者;(4)重大手术后28d内的患者;(5)有严重出血或近期曾有咯血者;(6)药物控制不良的重度高血压病患者;(7)肾病综合征患者;(8)重度动脉血栓及危及生命的静脉血栓患者;(9)胃肠道穿孔及存在内脏瘘患者。

　　4.药物相互作用：与舒尼替尼合用可能导致微血管溶血性贫血。

　　5.临床效果：临床治疗显示，贝伐珠单抗联合立体定向放疗治疗转移性肾癌临床效果显著，可有效提高临床疗效及预后质量，降低临床风险事件，值得临床推广应用。

　　6.不良反应：包括高血压、蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃肠道穿孔等。其中最常见的并发症为高血压、蛋白尿和出血，其发生率分别为8%-29%、18%-41%和20%-60%。尚有贝伐珠单抗联合化疗后出现致死性的心肌梗死报道。

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