徐瑞华教授团队受邀参加第36届癌症免疫治疗学会年会（SITC）并作口头报告，特瑞普利单抗再登国际舞台

        根据2020年统计数据，食管癌（EC）是世界发病率位居第7位，死亡率位居第6位的恶性肿瘤。中国拥有全世界约50%的EC新发病例和56%的死亡病例。鳞状细胞癌是中国主要的EC病理类型，约占全部EC的90%。

        对于晚期ESCC来说，目前推荐标准一线方案为含铂双药化疗，其中紫杉醇+顺铂（TP）是中国最常使用的一线化疗方案。有研究发现TP方案可诱导免疫原性细胞死亡，因而是联合免疫检查点抑制剂（ICI）更为理想的化疗方案，有助于促进适应性免疫反应。一项病例配对对照研究发现在局部进展期或转移性ESCC中，和5-FU+顺铂方案相比，TP方案具有更好疗效。然而接受含铂双药化疗的患者预后依旧不佳，中位OS仅为7~13个月，5年OS率低于20%。因此，需要新型药物和联合方案来改善患者的临床结局。

        特瑞普利单抗是一个人源化IgG4K抗PD-1抗体，已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性黑色素瘤的二线治疗，进展期鼻咽癌（NPC）的三线治疗，和转移性尿路上皮癌的二线治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）授予特瑞普利单抗单药为含铂方案治疗失败后进展期NPC，和联合化疗一线治疗进展期非角化型NPC一线治疗的突破性疗法。在之前的Ⅰb/Ⅱ期POLARIS-02研究中，特瑞普利单抗单药或联合化疗在进展期ESCC中显示出初步疗效且安全性可控。

        JUPITER-06是一项随机双盲Ⅲ期临床研究，旨在探索特瑞普利单抗对比安慰剂联合化疗治疗初治进展期或转移性ESCC的疗效和安全性。研究入组ECOG 0或1分、18~75岁、具有可测量病灶的初治进展期或转移性ESCC患者。患者1：1随机接受特瑞普利单抗+TP或安慰剂+TP治疗6周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，治疗直至疾病进展，毒性不可耐受，患者退出研究，或治疗达到2年。根据之前是否行放疗及ECOG评分分层。研究不允许交叉。共主要研究终点是设盲独立委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和OS。次要终点包括研究者评估PFS，客观反应率（ORR），反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）等（图1）。

图1 研究设计

        两组患者基线特征平衡。两组PD-L1阳性（CPS≥1）患者分别是78.2%和77.8%，PD-L1高表达（CPS≥10）患者分别为44.7%和37.7%。PD-L1表达使用JS311免疫组化染色。共514例患者入组，两组各257例。截止2021年3月22日，两组分别有91例和69例患者还在接受治疗，终止治疗最常见原因是疾病进展。

        和安慰剂组相比，特瑞普利单抗的加入可显著改善患者的PFS。两组中位PFS分别是5.7个月 vs 5.5个月（HR 0.58，P＜0.00001）。两组1年PFS率分别是27.8% vs 21.7%（图2）。所有亚组获益一致，无论PD-L1阳性或阴性，患者均可从特瑞普利单抗联合治疗中获益。

图2 PFS

        和安慰剂组相比，特瑞普利单抗显著改善患者OS，中位OS高达17.0个月，突破晚期ESCC一线治疗OS新纪录。安慰剂组中位OS为11.0个月，患者OS显著延长6个月，死亡风险显著降低42%。两组的1年OS率分别是66.0% vs 43.7%，2年OS率分别是不可推测（NE）vs 17.5%（图3）。几乎所有亚组使用特瑞普利单抗治疗均有获益，包括PD-L1阳性和阴性患者。

图3 OS

        两组BICR评估ORR分别是69.3% vs 52.1%。特瑞普利单抗组的完全缓解（CR）率（11.7% vs 7.0%）和部分缓解（PR）率（57.5% vs 45.1%）均优于对照组（表1）。两组中位DOR分别是5.6个月 vs 4.2个月（图4）。6个月DCR率分别是47.4% vs 28.4%，12个月DCR率分别是28.2% vs 4.7%。

表1 肿瘤反应

图4 DOR

        数据截止时，44.5%的随机患者接受了后续治疗。两个治疗组患者的主要二线治疗都是化疗，两组分别有6.6%和15.2%的患者接受了后续抗PD-1抑制剂治疗。

        安全性方面，两组所有不良事件（AE），≥3级AE，输液反应和致命性AE发生率相似。特瑞普利单抗组≥3级免疫相关AE（irAE）发生率高于对照组，两组分别是7.0% vs 1.6%。两组大多数治疗相关AE（TRAE）发生率类似，最常见TRAE为血液学毒性，主要是由于TP化疗导致。

        JUPITER-06研究证实特瑞普利单抗加入TP一线治疗具有显著更优的PFS和OS，研究达到双终点阳性结果，令人振奋。研究先后在ESMO和SITC年会上重磅公布结果，方案获得国际认可。特瑞普利单抗联合方案有望成为晚期ESCC的一线治疗新标准。中国学者将持续卓显国际影响力，为恶性肿瘤治疗贡献优秀中国方案。          

徐瑞华

医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师

中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编
研究生教材《肿瘤学》主编。

王峰

副主任医师

中山大学肿瘤防治中心内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青年委员会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常务委员
主攻消化道肿瘤的内科治疗和靶向治疗，主持国家自然科学基金面上、教育部高等学校博士点基金等7项基金，参与863计划等多项重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology”“Annals of Oncology”“Cell Research”等杂志发表论文二十余篇，曾多次获 邀在美国肿瘤研究协会年会(AACR)、中国临床肿瘤学会年会等做口头报告           

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