基因疗法进军眼科受挫 突破希望在哪？

基因疗法进军眼科受挫

突破希望在哪？

作为一项新兴治疗手段，基因疗法近年不断拓展其治疗领域。然而，在湿性年龄相关性黄斑变性等眼部疾病领域，基因疗法刚刚起航就面临重重困难。

DME遇挫，引发AMD连锁反应？

专注于严重眼病和罕见疾病的基因治疗公司Adverum 4月底发布公告称，其新型基因疗法候选药物ADVM-022在针对糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的Ⅱ期INFINITY临床开发中，出现了低渗性（与临床相关眼压下降）的可疑严重不良反应（SUSAR）。

旨在评估单次玻璃体内（IVT）注射ADVM-022治疗糖尿病性黄斑水肿患者的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、阳性对照INFINITY试验中，一位患者接受玻璃体腔内单剂量高剂量（6×1011vg/眼）ADVM-022的治疗，出现低渗性并伴有炎症和视力丧失。Adverum决定立即揭盲，以帮助识别和管理该研究中其他患者的潜在风险。

糖尿病性黄斑水肿并非Adverum的主要优先适应症，该公司还在开发ADVM-022用于治疗湿性黄斑变性（AMD）。此前，医药市场调研机构Evaluate Pharma曾预测，2026年ADVM-022湿性黄斑变性适应症的销售额为1.65亿美元，而糖尿病性黄斑水肿的预测值仅为1300万美元。

在湿性黄斑变性的Ⅰ期Optic试验中，有业内人士担心使用6×1011vg/眼ADVM-022剂量会引起炎症以及视力恶化。不过，在5月初举行的2021年视觉与眼科研究协会年会（ARVO）会议上，Optic试验中湿性黄斑变性患者与ADVM-022相关的所有眼部不良事件（AE）均为轻度（80％）至中度（20％），而且没有发生临床或荧光素后炎症。

严重不良事件使ADVM-022的未来受到质疑，并且也可能波及其他参与者。其中，Adverum的主要竞争对手Regenxbio也会产生连锁反应。不过，目前Regenxbio的主要项目RGX-314尚未出现类似问题，该项目正在进行治疗湿性黄斑变性的关键研究。

然而，业界对基因疗法的印象并没有因为最近该技术频频出现的警报而受到太大影响。在没有其他治疗手段的疾病中，患者仍然愿意尝试基因疗法；但在具有替代疗法的疾病中，基因疗法的研究可能困难重重。

临床有需求，但期望不能太高

很显然，在湿性黄斑变性领域，基因疗法临床需求强烈。尽管Lucentis/诺适得（ranibizumab，雷珠单抗注射液）、Eylea/艾力雅（aflibercept，阿柏西普眼内注射溶液）和超说明书使用的Avastin/安维汀（bevacizumab,贝伐单抗注射液）在临床试验中显示，平均可以维持或改善患者视力长达两年，但在实际应用中效果却不如人意。

此外，作为全球首个获批的眼科基因治疗药物——诺华/Spark合作开发的Luxturna（voretigene neparvovec），每位患者治疗费用高达85万美元，也成为生物制药公司热衷于基因疗法开发的动力之一。

目前多家公司的湿性/干性黄斑变性基因疗法正在开发中，不过多数项目处于更早期开发阶段。然而，Luxturna的定价或许只能算作特例。该药获批用于治疗因双拷贝RPE65基因突变所致视力丧失但保留足够数量存活视网膜细胞的儿童和成人患者，以恢复和改善视力。

显然，Luxturna的适应症定位为一种罕见遗传疾病，在美国仅约有1000~2000名患者，并且通常在儿童期发病。根据美国临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review）评价，如果在3岁时接受治疗，那么755633美元的价格将符合“基于价值”的基准，部分原因是因为其估计Luxturna可以帮助患者获得26年的无盲年数，比标准治疗多了8年。

而对于其他眼科疾病，如湿性黄斑变性，2016年有近31.7万名患者受益于Eylea或Lucentis。因此，对于好发于老年人群的湿性黄斑变性等眼科疾病，该适应症的基因疗法基本无法期望提供像Luxturna那样的无盲年数。

与此同时，目前已上市的湿性黄斑变性眼科药物也在尝试进行改进和优化。例如通过优化减少注射次数。拜耳Eylea新的治疗方案已经在国内外获批，即湿性黄斑变性患者在进行连续3次、每个月1次的注射后，可采用“治疗和延长”（T&E）的方案。这种治疗方案在确保患者视力和/或眼部影像稳定的前提下，允许医生将患者的复诊时间逐渐延长至3~4个月。

不过，类似的优化并非一帆风顺。例如，美国FDA曾经拒绝再生元眼科药物Eylea每3个月一次方案的申请。

罕见眼科疾病也失利，再蒙阴影

5月中旬，渤健公司宣布，其开发的基因疗法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）未能改善X连锁性色素性视网膜炎患者的视力。该适应症是一种罕见的遗传性眼病并导致进行性视力丧失，目前此类患者没有其他治疗选择。

在一项名为Xirius的Ⅱ/Ⅲ期试验中，将cotoretigene toliparvovec与安慰剂进行比较，未能达到其在治疗后12个月提高视网膜敏感性的主要终点。尽管该公司表示这项试验并非完全失败，因为在弱光条件下视力有所改善，却给cotoretigene toliparvovec及其他眼科基因疗法开发再次蒙上阴性。