口服Tyk2抑制剂挑战银屑病药格局-肿瘤头条

近期，百时美施贵宝新的口服银屑病治疗药物Deucravacitinib公布了不错的研究结果，但是口服剂挑战注射剂的地位并占有一席之地，可能并非易事。

首款口服Tyk2抑制剂来了

4月24日，百时美施贵宝公布了评估口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期临床试验的积极结果。

Poetyk pso-1和Poetyk pso-2试验评估每天一次口服Deucravacitinib 6mg，与安慰剂组相比，达到2项共同主要终点指标：第16周时达到PASI 75（银屑病面积与严重性指数评分改善75%）和sPGA 0/1（医生总体评估皮肤症状完全清除/几乎完全清除）。而且Deucravacitinib的耐受性良好，因不良事件（AEs）停药率更低。

在两项研究中，主要的次要终点均显示：与安进的Otezla（apremilast，阿普司特）相比，在第16周和第24周时通过PASI 75和sPGA 0/1指标显示，Detracravacitinib具有更高的皮肤清除率。阿普司特是一种新型口服、小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。

百时美施贵宝公告称：“Deucravacitinib表现出强大的疗效，在主要共同终点方面优于安慰剂，在主要次要终点方面优于Otezla。”但与此前的宣传相去甚远，该项目未能达到期望值。

不过，在试验中，Deucravacitinib也不乏亮点，该药的安全性还不错。Tyk2是Jak家族成员，此前Jak抑制剂多次遭遇安全性问题。

还有更强大的竞争者

该领域还将有更强大的竞争者——UCB的Bimekizumab有望于今年获批上市。

4月23日《新英格兰医学杂志（NEJM）》公布的数据表明：针对中重度银屑病，Bimekizumab在名为Be Radiant和Be Sure研究中分别击败了诺华的Cosentyx和艾伯维的自身免疫性药物Humira。

Be Radiant研究结果尤其令人印象深刻：Bimekizumab组患者62%达到了PASI 100的主要终点或完全皮肤清除率，而Cosentyx治疗组仅为49%。不过，Bimekizumab组患者口腔念珠菌病增加。

Bimekizumab是一种选择性抑制白细胞介素-17A和白细胞介素-17F的单克隆IgG1抗体，有可能成为Deucravacitinib和目前市售银屑病药物的激烈竞争者。

正面PK

通过交叉试验比较，在Ⅲ期Poetyk pso-1和Poetyk pso-2的药物研究主要终点Pasi 75上，Bimekizumab的表现也优于Deucravacitinib。而且Deucravacitinib疗效不如Skyrizi和Cosentyx等已经批准上市的注射剂。

然而，这些也许对百时美施贵宝并不太重要。如果Deucravacitinib获批，其主要竞争对手肯定是口服药物Otezla。

值得一提的是，百时美施贵宝当初收购新基，作为美国联邦贸易委员会（FTC）反垄断审查的一部分，Otezla被迫出售，安进以134亿美元现金的价格获得Otezla。据Evaluate Pharma预测，Otezla的销售额到2026年将达到近34亿美元。

Deucravacitinib可能很快就会获批上市，但是安全性仍然是该药的一大未知数。

安全性问题可避免？

Jak抑制剂的毒性是最近监管机构关注的主要问题。FDA最近连续推迟了对艾伯维的Rinvoq（upadacitinib）、辉瑞的Abrocitinib和礼来Incyte（baricitinib）3款Jak抑制剂治疗异位性皮炎适应症的审查。Tyk2是Jak家族成员，因此，Deucravacitinib存在牵涉其中的风险。

根据Deucravacitinib在Poetyk pso-1和Poetyk pso-2中的安全性情况，Deucravacitinib、Otezla和安慰剂组的严重不良事件发生率相近，并且Deucravacitinib也没有恶性肿瘤、重大不良心血管事件、血栓和感染方面的信号，所有这些不良反应都已在Jak抑制剂中发现。

因此，分析师认为，Deucravacitinib可以避免Jak抑制剂的黑框警告。特别需要指出的是，Deucravacitinib是一种选择性变构Tyk2抑制剂，会影响Tyk2的调节或变构域；由于该域在Jak家族中有所不同，因此该方法被认为对Tyk2具有选择性，不会抑制Jak1、Jak2或Jak3，从而避免了Jak1-3抑制相关不良反应（AE）的发生。

同类竞争者落后，进入市场并非易事

Tyk2抑制剂包括Nimbus Therapeutics和Ventyx Biosciences开发的VTX-958，已经进入Ⅰ期临床试验阶段。

同时，辉瑞也在开发Tky2抑制剂PF-06826647，正在进行治疗银屑病的关键Ⅱ期研究，该研究与deucravacitinib的临床应用场景相同。该项目同时还在进行治疗溃疡性结肠炎和化脓性汗腺炎的开发。

Galapagos公司的Tyk2抑制剂GLPG3667也推进到了Ⅰ期临床试验阶段。据悉，该项目靶向Tky2活性域，可能具有Jak1活性。

百时美施贵宝还在对Deucravacitinib进行溃疡性结肠炎和克罗恩病等疾病的各种试验。

随着Tyk2抑制剂更多项目的数据陆续公布，该类药物的风险/收益状况可能会变得更加清晰。在银屑病适应症中，Deucravacitinib获批概率很高。

据Evaluate Pharma预测，到2026年，全球TOP10银屑病药物销售总额将达306亿美元，其中，百时美施贵宝的Deucravacitinib和安进的Otezla销售额分别达到22.62亿美元和33.59亿美元。

其他8款均为单克隆抗体药物。随着艾伯维Humira专利到期，该公司另一款单抗药物Skyrizi销售额将达到70.14亿美元，继续领跑银屑病市场。

此外，礼来、UCB、安进、强生、诺华都有产品进入最畅销银屑病药物TOP10，成为该领域的主要竞争者。