培哚普利叔丁胺盐合成工艺改进
培哚普利叔丁胺盐是一种强效和长效的血管紧张素转换酶抑制剂,可降低外周血管阻力,而心输出量和心率不变,临床用于高血压与充血性心力衰竭。
目前,培哚普利叔丁胺盐的合成方法有多种,但现有方法均有一些不足之处,不适合工业化生产。前不久,浙江华海药业股份有限公司的金永君等人经过深入研究,对培哚普利叔丁胺盐的合成工艺进行研究和改进,提出了一条新工艺,撰文发表在今年10月刊的《中国医药工业杂志》上。
该工艺将(S)-吲哚啉-2-羧酸(①)经催化氢化、缩合成盐得到母环(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐(②)。以L-正缬氨酸为起始原料“一步”合成侧链N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸(③)。②和③经缩合、氢化成盐得到培哚普利叔丁胺盐。
在①氢化中采用铑炭催化,氢化压力由5MPa降至2~3MPa,氢化时间由40小时缩短至4~8小时,收率81%。在最后一步合成中,氢化溶剂加入适量水,并采取氢化、成盐“一锅法”可抑制杂质(S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-甲基-1,4-二氧十氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基]戊酸乙酯的产生,产品纯度达99.61%。