六问“替尼”赛道如何奔跑
蛋白激酶抑制剂这个“替尼爆炸”的领域,被认为是新药过热的领域。不过,从上市产品的情况看,蛋白激酶抑制剂还有不小的立项空间。
2015年以前国内进行的蛋白激酶抑制剂研发项目(含进口产品)超过100个,但截至2020年11月,我国已上市的蛋白激酶抑制剂肿瘤药只有36个产品,其中78%都是进口药。国内厂家上市的产品仅8个,来自6家企业,分别为恒瑞的吡咯替尼和阿帕替尼,豪森的阿美替尼和氟马替尼,贝达的埃克替尼,正大天晴的安罗替尼,和记黄埔的呋喹替尼,以及百济神州的泽布替尼。这一方面实现了国内自研发抗癌蛋白激酶抑制剂“零”的突破;另一方面也反映出:虽然当年那么多产品立项,但真正能够上市落地的企业并不多。
那么,在蛋白激酶抑制剂抗癌领域,哪些赛道可以有所作为?立项需要重点关注哪些问题?
哪个赛道最拥挤?
最热的适应症莫过于非小细胞肺癌:不仅最多新药上市,也是在研蛋白激酶抑制剂项目最热衷的适应症。非小细胞肺癌可谓是蛋白激酶抑制剂的兵家必争之地。
蛋白激酶抑制剂在 “非小细胞肺癌”所投资的临床研究,大约是其他癌种的4~7倍。
此外,化学药注册分类改革以后,至今仍有7个产品已申报上市但尚未获批,其中4个适应症为非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌为什么这么热?
非小细胞肺癌可谓蛋白激酶抑制剂最成功的适应症,以及产生最多“重磅炸弹”的领域。
从米内数据可得,2019年销售额过亿产品对应的主要癌种也是非小细胞肺癌。25个销售过亿的蛋白激酶抑制剂肿瘤治疗药中,用于治疗非小细胞肺癌的产品就有9个。
这9个非小细胞肺癌过亿产品的市场规模合计高达98亿元。其中,有4个产品销售额过20亿元,分别是阿斯利康的奥希替尼(23.31亿元)和吉非替尼(21.86亿元),恒瑞的阿帕替尼(25.31亿元)以及正大天晴的安罗替尼(20.32亿元)。贝达的埃克替尼也是销售额过10亿元的产品(15.89亿元)。此外,过亿产品还包括辉瑞的克唑替尼(6.65亿元)、罗氏的厄洛替尼(4.21亿元)、BI的阿法替尼(2.60亿元)、诺华的塞瑞替尼(1.93亿元)以及罗氏的阿来替尼(1.39亿元)。
哪些适应症有空间?
在已上市的蛋白激酶抑制剂肿瘤药产品中,适应症主要有非小细胞肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、慢性髓性白血病等。
肾细胞癌、肝细胞癌、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等癌种暂无国内自主研发的蛋白激酶抑制剂产品上市。
而对已上市的产品开拓新适应症,带来市场规模新增长,已是国内备受重视的常规立项选择。目前国内已上市的蛋白激酶抑制剂也有这样的开拓。其中,阿帕替尼已完成二线治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验,其肝癌适应症的上市申请亦已被国家药监局受理。
在广东药学会《超药品说明书用药目录》(2020年版)中,蛋白激酶抑制剂只有厄洛替尼和吉非替尼有超说明书使用的用法用量,国产的蛋白激酶抑制剂暂无产品可超药品说明书使用。这或许和广东药学会只参考国际的依据和参考文献标准有关,国产的蛋白激酶抑制剂基本上都没在国外上市。
价格战,准备好了吗?
目前已上市的36个蛋白激酶抑制剂抗癌药中,有22个为医保谈判产品,5个进入医保常规目录,剩下的9个非医保产品也都进入了2020年医保形式审查。
不过,成为医保产品只是第一步,价格战或许已经是不可跳过的一个考验。
同适应症同靶点同一代的药品的医保价格会有联动效应,价差不会太大。如果该类产品的其中一个产品的仿制药已上市且进入集采,那么同类产品的价格都会受到集采价格的影响而降价。例如吉非替尼联盟采购的价格为每片54.7元(250mg),埃克替尼的价格在每片64.05(125mg)。这也说明新药上市的时间非常重要。如果新一代产品已经上市,老一代的同类产品已经进入集中采购,老一代机理的新产品上市后预计会较难打开市场局面。
业界普遍担心,集中采购的产品价格会影响到同类靶点药物的价格,低价的集中采购产品甚至可能取代没有仿制药上市的国产新药。即便不同靶点,也可能面对同适应症的不同厂家产品的PK,价低者赢得市场。国内价格战的降价幅度一再超出预期,同靶点同适应症市场缩水的同时,热门靶点也伴随着众多同类产品进一步瓜分市场。
有没有立项机会?
从米内数据可得,2019年治疗肿瘤的蛋白激酶抑制剂医院终端市场过20亿的产品有5个,分别是伊马替尼、阿帕替尼、奥希替尼、吉非替尼和安罗替尼,其中阿斯利康产品有2个,国内恒瑞和正大天晴也分别有1个产品。蛋白激酶抑制剂产品在中国年市场规模合计过30亿的厂家有阿斯利康(45亿元)、诺华(34亿元)、恒瑞(31亿元)。蛋白激酶抑制剂已获批适应症对应的在研产品越晚上市,市场规模销售过亿的难度会增加。
从蛋白激酶抑制剂国产产品市场过10亿的产品数据可以看到,只要靶点赛道足够好,如果有能力做到同靶点前三家,或者就算是第五家上市,如果有一支强大的团队,也有希望争夺市场。
另一方面,企业还要思考:自己的公司能否在新药跑道上跑赢目前已经形成研发平台的公司,如正大天晴和恒瑞?短期来看,已经跑完整个新药研发流程的国内药企所积累的项目经验,更容易在新的赛道上展示优势。
fast follow的时机?
目前,国内生产厂家有大约50个蛋白激酶抑制剂项目正在申报临床,而其中大部分项目方向依然在非小细胞肺癌适应症。不过,在一些不算太热的治疗领域和靶点做fast follow,首个me-too药品上市预计依然可以有过亿的规模。
目前来看,同一靶点的新药如果不能在前五家获批,除非市场营销能力非常强,否则难以替代较早上市的产品。
另一方面,目前国内认可进口新药在海外的临床数据,意味着进口新药上市可与国际同步。因此,国内企业在评估靶点赛道时,需要充分考虑同靶点的进口新药情况,以确定该靶点的竞争情况,并合理评估自己的产品将是该靶点第几家上市。
由于国内新药的临床试验申报采取默许制,国内新药临床研究所需要的时间可以缩短。但是,从研发周期看,最晚在对标靶点对应的进口厂家启动Ⅱ期临床时,国产厂家就要开始跟进,这样才有望在对标标的获批上市时,我国产品能在一年内获批。