以毒攻毒？ Xpovio脂肪肉瘤Ⅲ期临床成功

以毒攻毒？

Xpovio脂肪肉瘤Ⅲ期临床成功

日前，Karyopharm Therapeutics宣布其XPO1抑制剂Xpovio（通用名selinexor）在一个名为SEAL的脂肪肉瘤Ⅲ期临床达到一级终点，比安慰剂显著延长PFS（无进展生存期）、降低30%进展风险。

据悉，该Ⅲ期临床的二期阶段招募57位无法手术的脂肪肉瘤患者、三期阶段招募285人，比较Xpovio与安慰剂对PFS的影响。这个试验允许进展后交叉用药，但部分患者进展后没有使用Xpovio。这些患者与用药组比较OS（总生存期）更短，但没有达到统计显著区分。有消息称这个试验没有发现新的毒性信号，详细数据将在本月的CTOS肿瘤年会上公布。

2020年销售额或近10亿美元

Xpovio 是目前唯一上市的XPO1抑制剂，已被批准用于末线多发性骨髓瘤和DLBCL两个血液肿瘤。业界对这个产品在实体瘤的前景并没有抱太大希望，因此该试验的结果有些令人意外。

除了脂肪肉瘤，Xpovio 还有其它几个实体瘤和血液肿瘤临床试验正在进行中，包括更早期的MM和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，也开始了COVID19临床。Xpovio去年上市，今年第三季度销售额为2300万美元。随着该产品向其他市场扩展及适应症的增加，据预测2026年销售额将接近10亿美元。

令人头疼的毒性问题

Xpovio是个以毒攻毒、乱世用重典的典型。XPO-1是高尔基体的一部分，负责从细胞核向细胞质转运数百种蛋白质，包括大量肿瘤抑制蛋白，可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。虽然抑制这个蛋白会更好地保护抑癌蛋白，但这个策略多少有点粗糙。

Xpovio是一个不可逆抑制剂，XPO-1可能还会与其它蛋白反应，更会增加毒性风险。以前曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂名为Leptomycin B，因毒性太大已停止临床开发。Xpovio的注册试验STORM中有60%的患者发生严重副反应，89%的患者需要调整剂量，29%的患者退出试验。这个药物虽然在MM有一定疗效，但其毒性也令人头大。去年专家组以8：5反对这个药物上市，但当时还在进行的Boston试验数据令FDA对其开了绿灯。直到现在仍有很多专家认为这个产品毒性比疗效更为显著。

脂肪肉瘤属于罕见肿瘤，发病率约为十万分之一。除了手术治疗外，目前FDA已经批准了几个化疗药物，Xpovio就是用于现有化疗进展后的治疗。这类罕见肿瘤如果有常见肿瘤驱动基因可以用泛组织抗癌药治疗，如果有肿瘤特异抗原也可以用ADC等新技术控制。但也有脂肪肉瘤属于“none of the above”的棘手病种，而且还是多种亚型的组合。精准疗法对这类疾病没有可靠的目标，即使有也只能产生高度碎片化的市场，所以很难吸引制药业的兴趣。Xpovio尽管窗口有限但现在实体瘤、血液肿瘤通吃，反映出这类罕见病患者的艰难处境——获得一定疗效要被迫容忍比常见肿瘤药物更大的毒性。