抗Aβ疗法生死等待

抗Aβ疗法生死等待

虽然阿尔茨海默病被发现至今已逾百年，但其发病原因未有定论。随着人口老龄化进程的加速，阿尔茨海默病患病人数逐年增加。然而，该领域新药研发屡屡遭遇失败，再加上阿尔茨海默病治疗的巨大未满足需求，寻找缓解阿尔茨海默病认知下降或阻止其进展的药物，已成为生物制药行业关注的重点领域之一。

Aducanumab能否开启新时代？

在阿尔茨海默病领域，渤健和卫材联合开发的抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体Aducanumab无疑是近期业内关注的焦点项目之一。

继11月3日欧洲药品管理局（EMA）确认接受Aducanumab的上市授权申请（MAA），11月4日，美国食品药品管理局（FDA）内部审查给出了积极意见之后，11月6日该项目终于迎来上市前最为关键的事件——FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会会议。

在FDA针对Aducanumab召开的此次外部专家咨询委员会上，专家们对该药物的临床研究证据问题进行了投票表决，几乎所有外部专家都给出了负面评价。此外，外部专家还直言FDA欠缺专业性，认为之前FDA给出的积极内部审查意见令人费解。

FDA咨询委员会提供非约束性建议，仅供FDA审议。根据咨询委员会表达的意见和提供的数据，FDA将继续进行审评，并在2021年3月7日之前决定是否批准Aducanumab生物制品上市申请（BLA）。

受到近期Aducanumab消息的影响，渤健股价在FDA内部审查给出积极意见之后暴涨近44%，而在专家咨询委员会给出负面评价后又狂跌28%。

无论最终结果如何，Aducanumab已是近20年来最接近FDA批准的阿尔茨海默病药物，也是1991年提出β-淀粉样蛋白假说之后该靶点进展最快的药物。

后继者：新技术带来新希望

尽管β-淀粉样蛋白抗体屡遭失败，但仍有众多生物制药公司进行同类项目的早期阶段的测试。

其中，拥有最多β-淀粉样蛋白项目的是礼来，在FDA对Aducanumab给出积极的内部审查意见之后，其股票也随之上涨了13%，或许是因为希望其领先的阿尔茨海默病项目Solanezumab能够获得同样的肯定。

礼来的Solanezumab比大多数竞争项目进展更快，在一项名为A4的Ⅲ期临床试验研究中，主要是针对的是，大脑中存在β-淀粉样蛋白斑块证据但还未进展为阿尔茨海默病的老年人。A4试验的目的是为了研究Solanezumab对极早期阿尔兹海默病的影响。该研究本来于2014年2月启动，时间为期三年。2017年6月，由于礼来领导层的变化，A4试验时间延长，试验结果计划将于2023年初公布。

一项名为DIAN-TU的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期阿尔茨海默病临床试验招募490位显性遗传阿尔茨海默病患者（ADAD），分别使用礼来的Solanezumab、罗氏的Gantenerumab和安慰剂。今年2月公布的数据来自对194位患者平均跟踪5年、最长7年的观察，结果两个药物都未能改善认知功能，错过试验一级终点。

即便如此也没有阻止2家公司对各自项目的信心。罗氏正在对Gantenerumab开展2项Graduate 1/Graduate 2的Ⅲ期临床试验，分别招募了1000名阿尔茨海默病早期患者，并计划于2022年完成。在渤健和礼来股票大涨的同期，罗氏的股票当天收盘也上涨了5%。

在早期开发项目中，针对β-淀粉样蛋白的方法略有不同。例如，罗氏有一种名为RG6102的Gantenerumab的“脑穿梭”制剂，据悉可以增加大脑中的抗体浓度。

同时，礼来的N3pG抗体donanemab可与pGlu-β-淀粉样蛋白结合，后者参与了毒性低聚物的形成。礼来希望在明年年初报告该项目Ⅱ期Trailblazer-Alz试验的数据。

礼来还拥有新一代N3pG抗体，目前正在进行Ⅰ期测试，该方法不会诱导人体产生抗药物抗体。抗药物抗体可能降低药物疗效，或者引起过敏反应，甚至威胁生命。

渤健、礼来和罗氏是开发β-淀粉样蛋白抗体药物的领航者，而进展最快的Aducanumab如果获得FDA批准无疑将会迎来β-淀粉样蛋白药物的繁荣期。