复方抗耐药抗生素解决临床难题

今年2月，在全国抗击新冠肺炎疫情的背景下，中央全面深化改革委员会第十二次会议明确，要从保护人民健康、保障国家安全、维护国家长治久安的高度，把生物安全纳入国家安全体系，积极应对微生物耐药难题。

7月9日，20多家国际领先制药公司在柏林和华盛顿同步举行线上新闻发布会，宣布启动全球抗生素耐药性行动基金，筹资10亿美元用于支持新型抗生素的临床研究。鉴于抗生素耐药性问题在全球范围日趋严重，这些公司计划在2020年第四季度将基金投入运营，以填补抗生素开发融资的资金缺口，具体目标是在2030年前上市2~4种新型抗生素。

眼下，全世界都迫切需要这一类治疗药物以应对迅速蔓延的抗生素耐药性感染。世界卫生组织的数据显示，每年全球有70万人死于抗生素耐药性，如果不及时采取行动，到2050年，耐药性疾病将可能导致1000万人丧生。

β-内酰胺酶抑制剂复合物

成抗菌重要选择

当前，抗生素耐药性是全球最紧迫的公共卫生问题。抗耐药性感染正迅速成为常态，多重耐药细菌大量出现，严重威胁人类健康。而应用复方抗耐药抗生素治疗，是目前较为安全、有效的应对微生物耐药的手段。

3月初，广东省药事管理质量控制中心印发《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第三版）》，同时《上海市2019冠状病毒综合救治专家共识（上海方案）》发布，提出对于重型、危重型患者，合并细菌感染的患者，可经验性应用三代头孢类含酶抑制剂复方制剂。

革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。

近年来随着抗生素的不合理的使用甚至滥用，细菌已对β-内酰胺类抗生素在内的几乎所有抗生素产生了不同程度的耐药性。特别值得一提的是，耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）致病菌的不断涌现和广泛传播使得临床医生面临无药可用的窘境。因此，亟需研发及临床推广应用新型抗生素。

其中，研发新型β-内酰胺类抗生素和将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联合使用的策略，无疑是克服细菌耐药性的重要有效手段之一。

作为国内复方抗生素品类齐全、以研发为驱动的领军企业之一，湘北威尔曼制药股份有限公司在多年前就敏锐地认识到抗生素耐药问题的严重性。早在1996年，威尔曼便开始研发头孢噻肟舒巴坦钠，首先采用两个单方“注射用头孢噻肟钠”和“注射用舒巴坦钠”，以组合包装（商品名“新治君”）的形式供应市场。

研究发现，组合包装的头孢噻肟钠舒巴坦钠用于治疗下呼吸道细菌感染临床疗效明显优于头孢噻肟钠，是广谱、高效且安全性较高的抗菌药物。企业同时对其进行相关复方研究工作，并于2000年获得专利。

“创新是一个企业的灵魂和不息的原动力”，威尔曼与各大高校合作建立的高效研发体系为企业及其产品走出国门，获得国际认可打造了“金钥匙”。

世界权威数据信息公司汤森路透cortellis官网数据显示，湘北威尔曼制药公司的“β-内酰胺类抗生素”及“β-内酰胺酶抑制剂”品种的开发（抗超级耐药细菌感染）排名居全球第二。同时，注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠舒巴坦钠、注射用哌拉西林钠舒巴坦钠均通过美国临床试验数据库审核批准，在美开展临床试验。此外，我国药品招标平台的挂网价格显示，头孢噻肟钠舒巴坦钠的人均治疗费用较多种同类药品更低、临床疗效更有优、耐药菌更低，价格约为国外企业在中国上市的同类产品的1/20。头孢噻肟钠舒巴坦作为国内原研创新药，具有更高的药物经济学评价。

经过此次疫情大考的淬炼，湘北威尔曼更加坚定了企业未来的发展方向：始终坚持做中国人民需要、性价比高的创新药；始终坚持做别人不愿做，但人民切实需要的抗耐药抗生素。投入高、研发时间长达10年以上，成功率低、回报率低，但是性价比高的抗耐药抗生素，其实是中国市场和临床上最紧缺的，而威尔曼愿意啃这样的“硬骨头”。

头孢噻肟钠舒巴坦钠

应对耐药性挑战更胜一筹

头孢噻肟因其抗菌效果好、抗菌谱广得到临床广泛应用。随着临床耐药菌的大量出现，单方头孢噻肟的致病菌耐药率从轻度向重度发展，耐药性总体呈不断上升趋势。这表明，仅使用单方头孢噻肟已无法有效制约中重度细菌感染性疾病。

有研究显示，从临床分离的耐头孢噻肟致病菌株能产生水解头孢噻肟的β-内酰胺酶，而舒巴坦钠能有效抑制这种酶。这意味着，头孢噻肟配舒巴坦能有效抵抗临床上大面积出现的耐药性致病菌，有效延长头孢噻肟的临床使用时间。同时，耐药性发生和用药频率是正相关的，头孢噻肟钠舒巴坦钠由于上市时间短、使用规范，尚未出现值得关注的耐药性。

三代头孢类含酶抑制剂复方制剂因抗菌活性强、组织分布广、安全性好，已被收录入多个临床路径、用药指南和专家共识中。

药物学研究显示，第三代头孢菌素在抗菌谱上对革兰氏阴性杆菌具有良好抗菌效果，这是其相较第一、二代头孢最大的抗菌谱优势，而头孢噻肟在三代头孢中抗肠杆菌科效果堪称上佳。同时，头孢噻肟对革兰阴性菌的抗菌作用较强，对革兰阳性菌及部分厌氧菌也有较好效果。此外，肾脏代谢特征使其对泌尿道细菌性感染具有治疗优势。

头孢噻肟的半衰期为1.5小时左右，其血浆蛋白结合率低，可透过血脑屏障，主要从肾脏代谢，因此相较同代产品，其药代特征较为均匀。有研究表明，头孢噻肟组织分布广、通透性高，可以通过血脑屏障渗透入脑脊液，从而对细菌性儿童脑膜炎具有较好治疗效果。由于该药很少进入消化道，因此腹泻发生率极低，并极少出现胆道结石（梗阻）现象。值得一提的是，该药还可避免某些抗生素用药后出现的二重感染现象。

服用头孢类药物不能饮酒已成为公众常识。这是因为某些头孢菌素类药物抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，用药后饮用或接触酒精可能导致体内“乙醛蓄积”中毒反应。由于化学结构不同，头孢噻肟极少发生此类反应，从而为患者提供了更为安全的选择。此外，某些头孢类药物可能导致粒细胞缺乏症、低凝血酶原症。头孢噻肟因其化学结构特征，相对安全性较高，在安全剂量内几乎可避免患者出现溶血性贫血。

头孢噻肟钠舒巴坦钠自以国内一类新药上市以来，已连续临床使用10年，具有几千万病例的使用经验，临床疗效佳、安全性高。

2012年发表的《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》指出，治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物为舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺类抗生素复合制剂。因β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性。头孢噻肟钠舒巴坦钠能在有限时间窗内较快治愈鲍曼不动杆菌等耐药细菌感染，避免耽误有效治疗时间导致的患者生命危险。

《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版）》提出，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂很大程度上解决了β-内酰胺类抗生素的耐药问题，是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。随着革兰阴性菌耐药形势日益严峻，应适时引入治疗广泛耐药革兰阴性菌感染的新酶抑制剂复方制剂以满足临床需求。

对于呼吸系统细菌性感染疾病和泌尿系统细菌感染性疾病，头孢噻肟钠舒巴坦钠具有细菌清除率和临床有效率高、不良反应发生率低的特点。此外，当前细菌感染性疾病仍严重威胁我国儿童的健康。头孢噻肟钠舒巴坦钠因广谱抗菌活性，使用方法简便，以及相对稳定和可预测的药物动力学特点，表现出较好的耐受性和安全性。因此，该药广泛应用于由化脓性链球菌、肺炎球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌等引起的新生儿和儿童急性支气管炎、急性咽炎、鼻窦炎、肺炎、脓毒血症、脑膜炎等细菌性感染疾病的治疗，受到儿科医生的信任。尤其在脑膜炎治疗方面，头孢噻肟钠舒巴坦钠能有效通过血脑屏障，是治疗儿童细菌性脑膜炎的优选药物。

同时，该药在妇产科细菌感染性疾病方面也有上佳表现，在对接受各类妇科手术的患者，以及盆腔炎、子宫内膜炎、输卵管炎、尿路感染等其他生殖道感染，包括剖宫产产妇和顺产产妇的预防感染等产科感染性并发症患者的治疗方面展现出较高的细菌清除率。

大量药企退出抗生素市场

亟需加大政策激励

当前，创新药过于集中抗肿瘤领域的现象，国内外较为趋同。WHO警告称，为抗菌药物做出贡献的行业参与者正在迅速减少，在研抗生素的数量也很少。抗生素审批时间漫长、研发艰难、投资巨大，而且几乎没有经济收益，因为药价低廉，而且随着时间的推移，微生物往往会对其产生抗药性而失去药效。

WHO估计，耐药细菌、病毒和真菌感染每年造成70万人死亡。根据世界银行的数据，除非采取行动，否则到2050年，抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡。目前抗生素开发的主力是小型制药企业，大药企通常专注于更有利可图的项目。

“为什么创新药都扎堆做抗肿瘤药，没人做抗菌药？抗菌药既不容易研发，也卖不出好价格，抗肿瘤药虽然不容易研发，但能卖好价格。这种研发思路显然不是以临床需求或临床价值为导向，某种程度其实是资本导向，新药研发不应该只看眼前或短期利益，还应当关注临床需求和临床价值；制度层面也需要思考和调整，让不同领域的药物研发企业都能够得到激励。”业内人士直言。

联合国、WHO和中欧美等国家或地区也相继出台大量法案和政策鼓励研发抗耐药抗生素（包括复方抗生素）。

欧盟2012年出资1.09亿欧元联合制药企业及科研单位一同助力新抗生素的研发，以对抗超级细菌，总投入2.24亿欧元。此外，英国公布了2019年复苏抗菌药物研发的关键计划，通过“订阅”付款的激励方式来吸引制造商：即使相关抗生素产品还在医院储备中，医保部门也要支付药费。

中国2016年在G20峰会上支持WHO和WHA关于联手抗击细菌耐药性问题的这一议题，承诺针对研发抗耐药抗生素的企业基于资金和政策上的支持。

美国2012年出台《抗生素研发激励法案》，该法案规定，只要针对新型病原体或耐药性病原体的新药，将被授予QIDP资格认证，可享受研究阶段快速通道、审批阶段优先审评、上市后5年额外市场独占权。2013年又出台了一个抗生素未来发展法案，加快抗生素审批。CMS提议，通过将耐药性分类，为治疗抗菌素耐药性患者的医院提供更高的报销上限，为医生在不影响医院预算的情况下处方合适的新抗生素创造一条途径。获得两党支持的DISARM法案（开发抗微生物药物战略法案）的立法也得到了广泛支持。该法案旨在迫使医疗保险将治疗顽固性感染的抗生素从目前包含所有抗生素的捆绑支付系统中单列出来报销。

美国2020年度住院病人预支付系统（IPPS）的实施方案，对院内新批准的抗生素报销制度给予了特别支持。新版方案不再要求QIDP类抗生素满足“重大临床优势”即可享受NTAP补贴，并将补贴金额从之前的50%提高到75%。获得QIDP认证的新型抗耐药菌的抗生素品种即可进入美国NTAP，新型抗耐药菌医保数量的增加、报销金额提高，让各大医院逐步重视新型抗生素在日常治疗中的合理使用，真正使得社会和患者得到更多益处，并推动各大商业保险公司制定对此类抗生素更为有利的赔付政策。

细菌耐药导致β-内酰胺类抗生素临床使用严重受限，β-内酰胺酶抑制剂与该类抗生素合用有效解决了这一难题。近年来，欧美在新复方抗生素研发方面发展迅速，很大程度缓解了目前耐药菌无药可用的局面。我国药企基于已有的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂进行较多探索研究，目前已有多家药企在复方抗生素的开发中投入了大量研究。