慢性咳嗽求“新”若渴 P2X3拮抗剂来了！

近期，默沙东公司开发的P2X3拮抗剂gefapixant已经进行了两项Ⅲ期试验，可能成为第一种获准用于慢性咳嗽的药物。

根据默沙东的说法，P2X3受体的过度激活与感觉神经元的超敏化有关。当这种情况发生在由受伤或感染引起的呼吸道和肺部时，会引起持续不断的咳嗽冲动。

遥遥领先但副作用不容忽视

近期关于gefapixant的主要数据显示，每天两次45mg的剂量达到了主要疗效终点，与安慰剂相比，在12周（在Cough-1试验中）和24周（在Cough-2中），平均每小时咳嗽频率在统计学上显著降低。

默沙东没有公布Cough-1和Cough-2的实际数字，但表示gefapixant的安全性和耐受性与Ⅱ期研究一致。有一个问题不容忽视：在Ⅱ期研究中使用50mg剂量有效，在71%的患者中引起了与味觉有关的副作用；50mg组的63名患者中有6名由于对味觉的影响而退出研究。

其实，在2019年美国胸科学会年会上，研究者就公布了gefapixant治疗特发性肺纤维化（IPF）慢性咳嗽的疗效和安全性。gefapixant通常耐受性良好，在IPF受试者中清醒时客观咳嗽频率（AOCF；咳嗽次数/小时）降低但不显著。

值得一提的是，2016年6月9日，默沙东斥资12.5亿美元收购Afferent Pharmaceuticals，其中5亿美元首付款，7.5亿美元里程碑付款，此次收购使默沙东获得了同类首款P2X3受体拮抗剂药物gefapixant（AF-219）。

其他追随者

但gefapixant具有令人不悦的副作用，意味着其他同类产品仍然有竞争机会。其他公司也在开发同样的药物，最著名的是小型开发商Bellus Health。

拜耳是另一家对该领域感兴趣的大型公司，尽管目前尚不清楚其是否打算扩大现有的研究规模。其他开发商则大多是规模较小的公司，如Nerre Therapeutics和Shionogi。

大多数咳嗽用药研发管线的新药都采用与gefapixant相同的机制。

其他开发中的P2X3拮抗剂均未到达Ⅲ期。一项针对拜耳候选物之一的BAY 1817080进行的Ⅰ/Ⅱa期试验在去年7月份达到了主要终点，与安慰剂相比，减少了24小时内的咳嗽次数。拜耳的合作伙伴Evotec表示，该化合物具有良好的耐受性。

拜耳和Evotec合作开发的另一种P2X3抑制剂BAY 1902607的试验已于去年完成，但尚未公布任何数据。两者仍在拜耳的产品管线中列出，可能正在尝试确定需要推进的项目，或者等待默沙东项目的进展。

Bellus开发的BLU-5937的Relief试验在长达46天的多个时间点评估该项目对清醒咳嗽频率与安慰剂对比的效果，计划于明年春季结束。但目前仍在招募患者，可能因为Covid-19大流行而延迟正在进行的试验。

gefapixant的另外两项Ⅲ期试验也是如此，因此默沙东必须避免试验延误或使用其他3项研究的数据提交。

Nerre通过开发用于咳嗽的神经激肽1受体拮抗剂Orvepitant以独辟蹊径。在Ⅱb期阶段的Volcano-2试验中，每天30mg的剂量在三个月内未达到清醒咳嗽频率的主要终点。Nerre声称，在预先确定的高频咳嗽的亚组中，对咳嗽频率的降低“非常明显”。